UCP2通过上调ACSL3促进腺泡细胞脂滴释放并调控Sirt1/Smad3通路驱动巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化在慢性胰腺炎中的作用机制

这篇研究揭示了线粒体解偶联蛋白2（UCP2）在慢性胰腺炎（CP）纤维化中的关键作用：通过上调长链酰基辅酶A合成酶3（ACSL3）促进腺泡细胞脂滴（LD）释放，同时激活Sirt1/Smad3通路驱动巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化（MMT）。该研究首次证实MMT是CP的新特征，为靶向UCP2-ACSL3-LD/Sirt1-Smad3轴治疗CP提供了理论依据。

　　

引言

慢性胰腺炎（CP）是一种以胰腺纤维化和功能衰退为特征的进展性炎症疾病。近期研究发现，巨噬细胞-肌成纤维细胞转分化（MMT）可能是CP的新特征，而线粒体解偶联蛋白2（UCP2）在此过程中的作用尚未明确。本研究通过小鼠模型、人类胰腺样本和细胞实验，揭示了UCP2通过双重机制驱动CP进展：一方面上调ACSL3促进腺泡细胞脂滴（LD）释放，另一方面激活Sirt1/Smad3通路直接诱导MMT。

UCP2在CP中显著上调且定位于腺泡细胞

通过建立急性胰腺炎（AP）、重症急性胰腺炎（SAP）和CP小鼠模型，研究发现UCP2在CP中显著上调，且主要定位于腺泡细胞而非导管细胞。人类CP样本同样显示UCP2表达升高。转录组分析进一步表明，UCP家族基因可能是AP/SAP向CP转变的关键调控因子。

UCP2敲除抑制CP进展

UCP2敲除（KO）小鼠的胰腺发育在早期（1-2周龄）表现出短暂差异，但成年后与野生型（WT）无显著区别。在CP模型中，UCP2敲除显著减轻了腺泡萎缩、炎症浸润和纤维化，同时改善了胰腺外分泌（粪便弹性蛋白酶-1水平）和内分泌功能（口服葡萄糖耐量试验）。

MMT是CP的新特征

通过α-SMA与巨噬细胞标志物F4/80/CD68共定位，研究首次在CP小鼠和人类样本中发现MMT细胞，约占肌成纤维体总数的30%。体外实验证实，转化生长因子-β（TGF-β）可诱导骨髓来源巨噬细胞（BMDM）表达α-SMA和Col1a1，形成MMT表型。值得注意的是，巨噬细胞耗竭完全阻断了UCP2敲除的抗纤维化作用，证实MMT在CP中的核心地位。

UCP2通过ACSL3调控腺泡细胞LD释放

代谢组学显示UCP2敲除主要影响脂质代谢，尤其是甘油三酯（TG）和磷脂酰乙醇胺（PE）。体外实验中，牛磺胆酸（TAC）刺激的腺泡细胞LD释放增加，而UCP2敲除显著抑制此现象。从WT-CP小鼠腺泡细胞提取的LD与TGF-β协同促进BMDM的MMT，而UCP2敲除来源的LD则显著抑制该过程。机制上，UCP2通过上调ACSL3（LD形成关键酶）驱动LD释放，ACSL3过表达可逆转UCP2敲除对MMT的抑制作用。

Sirt1/Smad3通路介导UCP2对MMT的直接调控

转录组分析发现，MMT细胞中Sirt1显著上调。实验证实，LD与TGF-β协同增强Smad3磷酸化和核转位，而UCP2敲除或Sirt1敲除均能阻断此效应。巨噬细胞特异性Sirt1敲除（cKO）小鼠表现出MMT减少和纤维化缓解，但全身性Sirt1敲除无此效果，提示Sirt1在巨噬细胞中的特异性作用。

讨论与意义

该研究建立了UCP2-ACSL3-LD/Sirt1-Smad3轴的双重调控模型：腺泡细胞中UCP2通过ACSL3促进LD释放，改变局部脂代谢微环境间接驱动MMT；同时巨噬细胞内UCP2通过Sirt1去乙酰化激活Smad3，直接促进MMT。这一发现为CP治疗提供了新靶点——针对UCP2调控的MMT过程可能成为逆转胰腺纤维化的突破性策略。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持的结论）