综述：基于脂质的纳米颗粒在癌症治疗中的进展：靶向药物递送及肾细胞癌的治疗潜力

这篇综述系统评述了脂质纳米颗粒（LNPs）在肾细胞癌（RCC）诊疗中的创新应用，涵盖脂质体（liposomes）、固体脂质纳米粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）等六类递送平台，重点分析了其在克服多药耐药（MDR）、免疫调节（如STING-LNPs）及靶向递送（如Liposome@Sunitinib）方面的突破性进展，为个体化纳米医学提供了新范式。

　　

引言

全球范围内，癌症仍是重大健康挑战，其中肾细胞癌（RCC）因诊断延迟和多药耐药（MDR）成为临床难题。RCC主要亚型包括透明细胞癌（ccRCC）、乳头状癌（pRCC）和嫌色细胞癌（chRCC），其发生与VHL基因突变导致的缺氧诱导因子（HIF）异常积累密切相关。尽管手术是早期RCC的主要治疗手段，但晚期患者仍需依赖靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和mTOR抑制剂。然而，传统疗法面临生物利用度低、全身毒性大等局限，亟需新型递送系统突破这些瓶颈。

肾癌的疾病进展机制

RCC的病理机制涉及多条信号通路：ccRCC中VHL-HIF-α通路失调驱动血管内皮生长因子（VEGF）过表达；pRCC与MET受体酪氨酸激酶异常激活相关；chRCC则与染色体缺失及PTEN基因突变有关。肿瘤微环境的缺氧和免疫抑制特性进一步加剧治疗难度。耐药性形成的关键因素包括ABC转运体介导的药物外排、自噬途径上调以及免疫抑制细胞（如Tregs）浸润。这些机制共同导致TKIs和免疫治疗失效，而脂质纳米颗粒（LNPs）可通过多种策略逆转耐药。

脂质纳米颗粒（LNPs）技术平台

脂质体：作为最成熟的递送系统，脂质体通过磷脂双分子层封装亲/疏水性药物。微流控技术（如交错人字形混合器）显著提升了其粒径均一性，而功能化修饰（如PEG化、转铁蛋白偶联）增强了靶向性。例如，负载舒尼替尼（Sunitinib）的脂质体通过肾动脉注射可实现肿瘤特异性蓄积。

固体脂质纳米粒（SLNs）与纳米结构脂质载体（NLCs）：SLNs以固态脂质基质提升药物稳定性，而NLCs通过引入液态脂质形成缺陷晶格，载药量提高30%。两者均可通过高压均质法制备，其中NLCs共载IL-12与PD-L1抑制剂能协同激活抗肿瘤免疫。

杂化纳米颗粒（HNPs）：结合聚合物核与脂质壳的优势，HNPs具有五类结构（如核壳型、仿生型），通过纳米沉淀法可高效包载核酸大分子。2024年研究显示，微流控技术可将Cas9 mRNA-LNPs的基因编辑效率提升至峰值。

脂质纳米乳与胶束：纳米乳通过EPR效应被动靶向肿瘤，而胶束（如舒尼替尼胶束）的疏水核心可增溶难溶性药物，半衰期延长3倍。pH敏感型胶束在肿瘤酸性环境中触发药物释放，局部浓度提升6倍。

靶向递送机制

被动靶向：依赖EPR效应，30-100 nm的LNPs可穿透肿瘤异常血管。PEG化修饰能延长循环时间，减少巨噬细胞清除。

主动靶向：叶酸受体靶向的LNPs在ccRCC近端小管富集，而壳聚糖修饰颗粒通过megalin-cubilin复合物增强肾脏蓄积。最新策略包括共递送TKI与ABC转运体抑制剂（如Tariquidar），或通过siRNA沉默PD-L1/MUC1以克服免疫逃逸。

控释机制与最新突破

pH响应型LNPs（如DOPE修饰）在肿瘤微环境（pH 6.5-6.8）中质子化崩解，实现3周缓释。2024年里程碑研究包括：

1. 1.

   双载脂质体（mitoxantrone + indoximod）通过诱导免疫原性死亡激活CD8⁺T细胞；

2. 2.

   壳聚糖包裹SLNs递送ASO-IGFL2-AS1，逆转舒尼替尼耐药；

3. 3.

   唾液酸修饰纳米胶束靶向Mucin1，通过胆固醇通路恢复药物敏感性。

挑战与展望

当前LNPs面临标准化生产（如微流控工艺放大）、长期稳定性（脂质氧化）及免疫原性等问题。未来需聚焦：

1. 1.

   建立类器官模型模拟RCC异质性；

2. 2.

   开发多功能平台（诊疗一体化LNPs）；

3. 3.

   探索基因疗法（如lncRNA调控）；

4. 4.

   优化监管框架加速临床转化。通过跨学科协作，LNPs有望将RCC转变为可控慢性疾病，推动精准纳米医学时代到来。