综述：NK3R拮抗剂治疗绝经期潮热的研究进展

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Advent of NK3R Antagonists for the Treatment of Menopausal Hot Flushes: A Narrative Review

（编辑推荐）本综述系统阐述了神经激肽B(NKB)信号通路在绝经期血管舒缩症状(VMS)发病机制中的关键作用，重点分析了NK3R拮抗剂（如fezolinetant和elinzanetant）通过靶向下丘脑KNDy神经元显著改善潮热频率(60-80%降低)及生活质量(QOL)的临床证据，为激素治疗(MHT)禁忌患者提供了新型非激素治疗方案。

　　

绝经期神经内分泌变化与潮热发病机制

绝经标志着女性生殖能力的终止，其过渡期伴随雌激素水平下降，约80%女性出现血管舒缩症状(VMS)，包括潮热和夜间盗汗。下丘脑弓状核中共表达kisspeptin、神经激肽B(NKB)和强啡肽的KNDy神经元被证实是调控GnRH神经元的关键传入神经元。动物模型显示，卵巢切除后KNDy神经元肥大，NKB表达增加，投射至视前区内侧核(MnPO)激活温度调节效应器，引发皮肤血管扩张等潮热症状。

NK3R拮抗剂的临床突破

首个NK3R拮抗剂pavinetant的II期试验证实其可减少73%的潮热频率，但因肝毒性终止研发。后续开发的fezolinetant（选择性NK3R拮抗剂）和elinzanetant（双NK1R/NK3R拮抗剂）在III期试验中表现突出：SKYLIGHT研究显示fezolinetant 45mg/d使中重度VMS频率降低61%（安慰剂组35%），DAYLIGHT试验在MHT禁忌人群中仍保持75.66%的降低效果。elinzanetant 120mg/d在OASIS试验中显著改善睡眠质量（PROMIS评分降低5.6分）和潮热严重度（LSMD -0.4）。

疗效与安全性的平衡

汇总分析显示，NK3R拮抗剂组潮热频率平均降低2.16-3.09次/日（vs 安慰剂），但存在剂量依赖性肝酶升高风险（ALT>3×ULN发生率1.4-2.3%）。2024年FDA警示需基线及定期监测肝功能。与MHT相比，NK3R拮抗剂虽无改善泌尿生殖症状或骨密度的优势，但起效更快（1周内），且适用于激素敏感肿瘤患者。

未来展望

直接比较fezolinetant与elinzanetant的临床试验亟待开展，尤其关注elinzanetant的NK1R拮抗可能带来的额外抗抑郁和睡眠改善效益。针对乳腺癌患者的HIGHLIGHT 1和OASIS 4试验将拓展适应症范围。联合低剂量MHT或局部雌激素的"鸡尾酒疗法"可能是优化疗效与安全性的新方向。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）