WEE1抑制剂联合维生素K2增强慢性髓性白血病(CML)治疗效果的机制研究与临床潜力

本研究揭示了WEE1抑制剂MK-1775与维生素K2(VK2)的协同抗白血病机制，通过靶向细胞周期调控蛋白PKMYT1和线粒体膜电位(MMP)，显著抑制慢性髓性白血病(CML)细胞增殖并诱导caspase 3/7介导的凋亡，为克服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药提供新策略。

　　

背景

慢性髓性白血病(CML)作为由费城染色体t(9;22)(q34;q11)导致的BCR::ABL1融合基因驱动疾病，其治疗面临酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的重大挑战。WEE1激酶家族作为G2/M检查点关键调控因子，其成员PKMYT1在CML患者中异常高表达，而维生素K2(VK2)作为天然营养素显示出广谱抗癌活性。

方法

研究团队通过GEO数据库(GSE100026/GSE4170)分析CML患者与健康对照的mRNA表达谱，利用RaNA-Seq和Heatmapper进行差异基因可视化。采用K562及其ponatinib耐药株(K562 PR)等细胞模型，通过CellTiter-Glo、LDH释放试验和JC-1染色等方法，系统评估MK-1775与VK2单用及联用对细胞活力、半胱天冬酶(caspase)3/7活性、线粒体膜电位(MMP)的影响。

结果

• 基因组分析显示PKMYT1在CML慢性期(CP)和急变期(BP)显著上调，而WEE1在BP阶段特异性高表达

• MK-1775单药可有效抑制T315I突变和ponatinib耐药细胞株生长，IC₅₀达纳摩尔级

• shRNA敲低PKMYT1导致K562细胞亚G1期比例增加41.7%，G2/M期减少29.3%

• VK2呈剂量依赖性抑制细胞增殖，10μM浓度使K562 PR存活率降至32.4%

• 联合用药产生显著协同效应(CI<0.8)，使耐药细胞凋亡率提升3.1倍，MMP去极化程度达78.6%

讨论

该研究首次阐明WEE1/PKMYT1-VK2轴在CML治疗中的双重调控机制：MK-1775通过解除G2/M检查点迫使DNA损伤细胞进入致命性有丝分裂，而VK2则通过破坏线粒体功能增强细胞应激。值得注意的是，联合方案对ponatinib耐药株仍保持72.8%的增殖抑制率，提示其可克服BCR::ABL1非依赖性耐药通路。

结论

MK-1775与VK2的协同组合为CML特别是TKI耐药病例提供了新型治疗范式，其通过靶向细胞周期调控和能量代谢双重机制，在体外实验中展现出突破性疗效。后续需开展PDX模型等临床前研究验证其体内安全性及药效动力学特征。