Verteporfin通过调控心脏成纤维细胞IL-6/STAT3通路改善异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚

本研究揭示了YAP抑制剂Verteporfin通过靶向心脏成纤维细胞（CFs）的IL-6/STAT3信号通路，显著改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌肥厚。实验证实Verteporfin可降低心脏重量/体重比（HW/BW）、减小心肌细胞横截面积，并逆转ISO导致的左心室功能异常（LVEF、LVFS等）。机制上，Verteporfin抑制CFs分泌IL-6，进而阻断STAT3磷酸化（p-STAT3/STAT3），最终缓解心肌细胞（CMs）病理性肥大。该研究为心肌肥厚治疗提供了新靶点。

　　

1. 引言

心脏肥厚是心力衰竭的关键病理过程，其发生与Hippo通路核心效应分子YAP（Yes-associated protein）的激活密切相关。近期研究发现，YAP通过调控炎症反应和细胞功能参与心血管疾病进展。本研究利用YAP抑制剂Verteporfin，在ISO诱导的心肌肥厚大鼠模型和原代细胞实验中，系统阐明了YAP通过心脏成纤维细胞（CFs）旁分泌IL-6驱动心肌细胞（CMs）肥大的分子机制。

2. 材料与方法

生物信息学分析 基于GSE18801数据集发现ISO处理组Hippo通路显著激活，其中YAP1表达上调。通过GSE203358分析Verteporfin处理的CFs转录组，筛选出540个差异基因（DEGs），包括IL-6等炎症相关基因。

动物实验 将SD大鼠分为对照组、Verteporfin组（10 mg/kg）、ISO组（5 mg/kg/day）和ISO+Verteporfin组。通过超声心动图检测左心室舒张末期内径（LVEDD）、射血分数（LVEF）等参数，Western blot分析YAP/p-YAP表达。

细胞实验 分离新生大鼠CMs和CFs，采用ISO（10 μM）和CF条件培养基（CF-CM）诱导肥大，通过Phalloidin染色评估细胞面积，ELISA检测IL-6分泌水平。

3. 结果

3.1 YAP在肥厚心脏中的激活

ISO处理显著增加心肌组织YAP蛋白表达（p<0.01），同时降低其磷酸化水平（p-YAP）。免疫荧光显示YAP在CMs（α-actin标记）和CFs（vimentin标记）中均存在核定位。

3.2 Verteporfin改善心脏结构与功能

Verteporfin治疗使HW/BW比值降低27%（p<0.05），并显著减小CMs横截面积。心脏标志物ANP和BNP在血清和心脏组织中的表达水平被逆转（p<0.05）。

3.3 CFs旁分泌机制的关键作用

CF-CM诱导的CMs肥大可被Verteporfin显著抑制（细胞面积减少35%，p<0.05），而直接ISO刺激CMs时Verteporfin效果有限，提示其作用主要通过调控CFs实现。

3.4 IL-6/STAT3通路的调控

RNA-seq和PPI网络分析显示，Verteporfin下调CFs中IL-6及其下游STAT3磷酸化（p-STAT3/STAT3降低42%，p<0.05）。添加重组IL-6（50 ng/mL）可部分抵消Verteporfin的保护作用。

4. 讨论

本研究首次揭示Verteporfin通过抑制CFs中YAP-IL-6-STAT3轴缓解心肌肥厚的级联机制。临床意义在于：

1）证实CFs旁分泌IL-6是CMs肥大的关键驱动因素；

2）提出靶向CFs-YAP信号可作为治疗新策略；

3）为已有药物Verteporfin的适应症拓展提供理论依据。

5. 展望

未来需进一步探索YAP在CFs与CMs间通讯的具体效应分子，并评估Verteporfin在临床心肌肥厚患者中的转化价值。