高脂血症驱动肥胖加速乳腺癌生长的机制研究：靶向脂代谢干预的新策略

本研究针对肥胖与乳腺癌(BC)风险关联的机制空白，通过E0771和Py230小鼠模型，首次证实高脂血症(Hyperlipidemia)独立于肥胖状态可加速乳腺癌生长。团队结合饮食诱导和基因敲除(ApoE KO/LDLR KO)模型，发现降低循环脂质水平(通过Angptl3-ASO干预)能显著抑制肿瘤进展，而单纯减重不纠正高脂血症(如生酮饮食)则无效。该研究发表于《Cancer》，为肥胖相关乳腺癌提供了精准代谢干预靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，70%美国成年人超重，而肥胖女性患乳腺癌(BC)的风险增加12%/5 kg/m²BMI升高。尽管肥胖与13种癌症的关联已被确认，但驱动乳腺癌生长的具体机制仍不明确。传统观点聚焦于高血糖和胰岛素抵抗的作用，而本研究独辟蹊径，揭示了高脂血症(Hyperlipidemia)这一长期被忽视的关键推手。

研究团队选择免疫健全的C57BL/6雌鼠，采用经典的E0771和Py230三阴性乳腺癌(TNBC)原位移植模型。通过60%高脂饮食(HFD)诱导肥胖时，发现尽管雌鼠代谢异常进展较雄鼠缓慢，但8周后仍出现典型的高游离脂肪酸(NEFA)血症，随后发展为全面代谢紊乱。引人注目的是，两种乳腺癌细胞在肥胖小鼠中的生长速度分别加快3倍和5倍，暗示脂质微环境可能直接影响肿瘤行为。

为剥离肥胖的混杂因素，研究者设计了精妙的实验策略：一方面利用ApoE KO和LDLR KO基因敲除模型，在西方饮食(WD)喂养下诱导单纯性高脂血症(血浆甘油三酯TG和胆固醇Cho升高2-10倍)；另一方面采用90%脂肪生酮饮食(KD)，在维持正常血糖胰岛素水平的同时引发严重高脂血症。结果令人震惊——无论是否伴随肥胖，只要存在高脂血症，肿瘤生长均显著加速。其中LDLR KO小鼠的Py230肿瘤体积达到野生型的1.7倍，而KD喂养组的E0771肿瘤重量较对照组翻倍。

机制探索中，³H-三油酸甘油酯示踪实验显示高脂血症小鼠肿瘤的脂质摄取增加2.5倍。体外实验进一步揭示E0771细胞通过Rac GTPase依赖的内吞作用同时摄取游离脂肪酸(BODIPY标记)和脂蛋白(pHrodo Red-LDL)，且该过程不受CD36抑制剂影响。这些发现颠覆了传统认知，表明乳腺癌细胞在富脂环境中可能通过巨胞饮作用(Macropinocytosis)多途径获取外源脂质。

临床转化方面，研究团队使用Angptl3反义寡核苷酸(Angptl3-ASO)选择性降低循环TG和Cho水平，使肥胖小鼠的肿瘤重量减少38%，而常规减重饮食(LFD)仅部分有效。最具临床指导意义的发现是：生酮饮食虽能减重并改善糖代谢，但因维持高脂状态，完全无法抑制肿瘤生长。这提示临床干预必须精准靶向脂代谢异常。

主要技术方法包括：1) 饮食诱导肥胖模型(60%HFD、90%KD、40%WD)；2) 基因敲除小鼠(ApoE KO、LDLR KO)；3) 正交乳腺脂肪垫移植(E0771/Py230)；4) Angptl3-ASO脂质干预；5) ³H-三油酸甘油酯体内示踪；6) 流式细胞术分析脂质摄取。

【Hyperlipidemia drives tumor growth】章节证实，在排除肥胖干扰后，单纯ApoE KO小鼠的E0771肿瘤体积仍比野生型大3倍，且Py230在LDLR KO模型呈现相同趋势，确立高脂血症的独立致病作用。

【Diet-induced hyperlipidemia can accelerate E0771 growth】部分揭示，90%KD虽维持正常胰岛素水平，但通过升高TG(3.5倍)和Cho(2.5倍)同样加速肿瘤进展，且³H标记实验显示肿瘤脂质摄取显著增加。

【Systemic lipid lowering prevents tumor growth】显示Angptl3-ASO治疗2周即降低TG/Cho 40%，使肿瘤体积缩小1.6倍，而对照ASO无效，证明特异性降脂的 therapeutic potential。

【Weight loss without lipid lowering fails】的结论最具临床颠覆性：HFD→LFD组虽减重但残余代谢记忆使肿瘤仍大于始终瘦组，而HFD→KD组因持续高脂血症完全丧失保护作用。

这项发表于《Cancer》的研究首次确立高脂血症是肥胖相关乳腺癌的独立驱动因素，为临床干预提供重要启示：1) 需区分不同减重策略的代谢影响；2) 降脂而不仅是降糖可能是更有效的辅助治疗；3) 肿瘤微环境脂质摄取机制可作为新靶点。研究团队指出，未来需探索不同脂肪酸亚型的特异性作用，并评估他汀类药物或GLP-1激动剂等临床常用降脂手段的抗肿瘤效果。该成果为50%肥胖乳腺癌患者的精准治疗提供了代谢干预理论基础。