综述：代谢可塑性与癌症干细胞代谢：探索糖酵解-氧化磷酸化转换作为耐药性和肿瘤发生的机制

这篇综述深入探讨了癌症代谢可塑性的核心机制，聚焦糖酵解（Glycolysis）与氧化磷酸化（OXPHOS）的动态转换如何驱动肿瘤异质性和癌症干细胞（CSCs）的耐药性。通过解析代谢重编程的分子调控网络（如HIF-1α、c-Myc、PGC-1α等关键因子）及微环境压力（如缺氧、营养剥夺）的影响，文章揭示了靶向CSCs代谢脆弱性的治疗潜力，同时指出当前疗法因诱导代谢转换而面临的"双刃剑"效应（如铂类药物促进OXPHOS依赖的CSCs富集）。

　　

代谢可塑性与癌症干细胞代谢：糖酵解-OXPHOS转换的生物学意义

代谢可塑性：癌症生存的基石

肿瘤细胞通过动态调整糖酵解和OXPHOS的平衡适应微环境压力。经典的"瓦氏效应"（Warburg effect）描述癌细胞偏爱糖酵解的现象，但最新研究揭示，OXPHOS在转移和治疗抵抗中同样关键。这种可塑性由致癌信号（如MYC激活GLUT1、HK2）、抑癌基因失活（如TP53突变抑制TIGAR）和缺氧诱导因子HIF-1α共同调控，后者通过上调LDHA、PKM2等酶促进乳酸生成，塑造酸性微环境并抑制免疫应答。

遗传背景与代谢异质性

不同癌种甚至同一肿瘤内，代谢表型存在显著差异。例如：

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  卵巢癌中PTTG原癌基因通过c-Myc驱动糖酵解酶表达

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  BRAF^V600E突变黑色素瘤因HIF-1α上调而抑制线粒体基因（PGC-1α、TFAM）

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  基底样乳腺癌细胞呈现糖酵解优势，而管腔型更依赖OXPHOS

CSCs的代谢双面性

癌症干细胞群体表现出高度异质性：

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  糖酵解主导型：前列腺癌PDHA1敲除后，CD44⁺/OCT4⁺ CSCs通过ARRB1抑制线粒体丙酮酸转运体MPC1

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  OXPHOS依赖型：卵巢癌CD44⁺CD117⁺ CSCs在葡萄糖缺乏时激活脂肪酸β-氧化和PPP通路维持 redox平衡

  

治疗诱导的代谢转换

常规疗法可能适得其反：

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  放疗通过mTOR-HK2复合物抑制糖酵解，反而促进CSCs线粒体呼吸

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  二氯乙酸（DCA）抑制PDK1可激活PDH，但 cisplatin耐药株因UCP2过表达抵抗该效应

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  靶向ClpP蛋白酶的小分子（如ONC201）通过破坏NADP⁺稳态特异性清除OXPHOS依赖的CSCs

未来方向

结合空间转录组学与单细胞代谢组学解析CSCs时空动态，开发双重代谢抑制剂（如2-DG联合metformin）或靶向营养依赖性（如谷氨酰胺酶抑制剂）的策略，有望克服肿瘤进化带来的治疗挑战。