ASC蛋白PYD与CARD结构域多模式互作调控炎症小体纤维组装的分子机制

本研究针对ASC蛋白在炎症小体组装中PYD和CARD结构域互作机制不明的科学问题，通过构建GFP/mCherry标记的野生型及突变体，结合FRET和荧光显微技术，首次揭示了特定残基通过协同增强或破坏作用调控寡聚化的新机制，为癌症和自身免疫疾病的治疗靶点开发提供了重要理论依据。

　　

细胞凋亡斑点样蛋白(ASC)作为炎症小体核心接头蛋白，其双模块结构——吡啶结构域(PYD)和半胱天冬酶募集结构域(CARD)通过I/II/III型同源互作模式，驱动形成特征性ASC斑点(ASC speck)超分子结构。研究人员创新性地采用荧光蛋白标记系统，发现PYD-CARD结构域中关键残基如同"分子开关"：某些突变体像"增强剂"显著促进纤维组装，而另一些则像"破坏者"瓦解寡聚体结构。这种剂量依赖的协同调控机制，如同交响乐中不同乐器的和声，精确控制着caspase-1激活平台的组装节奏。该发现不仅解释了遗传突变导致肿瘤抑制功能异常的分子基础，更为靶向干预炎症小体异常激活的疾病(如结肠癌和家族性地中海热)提供了全新视角。