综述：口腔微生物群通过口腔-肺轴在肺癌发生中的作用机制及治疗潜力的全面综述

这篇综述系统阐述了口腔微生物群（如牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis、韦荣球菌Veillonella等）通过代谢产物分泌、慢性炎症诱导和免疫抑制等多重机制，经口腔-肺轴（oral-lung axis）促进肺癌发生发展的最新证据，并探讨了抗菌肽（AMPs）、益生菌等靶向干预策略的潜在应用价值。

　　

背景

口腔作为人体微生物群落最复杂的生态位之一，其菌群失调与全身性疾病密切相关。近年研究发现，健康人群口腔与肺部微生物组成高度相似，提示通过微吸入或黏膜迁移形成的"口腔-肺轴"可能在肺癌发生中起关键作用。肺癌（LC）作为全球癌症相关死亡的首要原因，约20-25%病例发生于终身不吸烟者，其病因学机制亟待阐明。

呼吸道正常菌群

传统"肺部无菌"观点已被颠覆，测序技术揭示呼吸道存在梯度分布的微生物群落。健康人群下呼吸道优势菌门为拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes），与口腔菌群共享普雷沃菌（Prevotella）、链球菌（Streptococcus）等核心菌属。这种连续性分布支持微生物沿呼吸道迁移的假说。

口腔致病菌与肺癌的关联

临床研究显示肺癌患者存在特征性口腔菌群改变：

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  牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）：在肺癌组织中显著富集，其感染与吸烟史、淋巴结转移和临床分期正相关，患者生存期缩短40%。机制上通过FimA介导上皮-间质转化（EMT），并激活MMP-1/9/10促进肿瘤侵袭。

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  韦荣球菌（Veillonella）：在晚期肺癌（IIIB-IV期）唾液样本中相对丰度最高，通过IL-17信号通路和PI3K-Akt激活促进肿瘤进展。

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  普雷沃菌（Prevotella）：持续激活ERK和PI3K通路，与肺腺癌（LUAD）显著相关。

环境因素的影响

吸烟通过双重机制加剧肺癌风险：直接损伤呼吸上皮，同时显著改变微生物组成（如增加普雷沃菌/减少奈瑟菌）。烟雾暴露小鼠模型中，乳杆菌属（Lactobacillaceae）等有益菌减少50%，而曲霉菌（Aspergillus）在肺癌组织中特异性富集，可能通过髓系抑制细胞（MDSCs）促进免疫逃逸。

分子机制解析

炎症反应：口腔病原体激活TLR4/NF-κB通路，促使肺泡巨噬细胞分泌IL-1β和IL-23，进而驱动γδ T细胞产生IL-17，形成促肿瘤炎症微环境。

免疫抑制：具核梭杆菌（F. nucleatum）通过GalNAc-自噬-TBC1D5-GLUT1轴加速糖酵解，产生的乳酸诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，分泌IL-10/TGF-β等抑制因子。

代谢产物：微生物衍生的短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐通过招募MDSCs抑制抗肿瘤免疫；而三甲胺氧化物（TMAO）干扰胆固醇逆向转运，促进泡沫细胞形成。

治疗策略展望

1. 1.

   抗菌肽：β-防御素对具核梭菌的抑菌率达75%，LL-37肽通过破坏生物膜抑制铜绿假单胞菌定植。

2. 2.

   益生菌：乳酸乳球菌（L. lactis）产生的链球菌素ZP可诱导肺癌细胞G0/G1期阻滞，凋亡率提升3倍。

3. 3.

   膳食干预：多酚类物质（如绿茶EGCG）抑制NF-κB通路，使口腔有益菌乳杆菌丰度增加2.5倍。

4. 4.

   液体活检：循环微生物DNA（cmDNA）作为新型标志物，在肺癌早期诊断中灵敏度达82%。

未来方向

需通过多组学技术解析菌群功能谱，建立人源化小鼠模型验证因果关系。靶向口腔-肺轴的干预策略有望为肺癌防治提供新范式，但需大规模临床研究验证其转化价值。