胃腺苷酸环化酶8型(ADCY8)通过cAMP-PKA-mTOR通路调控胃饥饿素生成及摄食行为的机制研究

研究人员揭示了胃腺苷酸环化酶8型(ADCY8)通过cAMP-PKA-mTOR信号通路调控胃饥饿素(ghrelin)分泌的新机制。研究发现ADCY8基因敲除(Adcy8?/?)小鼠出现高胃饥饿素血症和食欲亢进，而福斯高林(forskolin)处理可抑制野生型小鼠的ghrelin分泌。该研究为代谢紊乱疾病的治疗提供了新靶点。

　　

胃饥饿素(ghrelin)这种主要由胃部ghrelin细胞分泌的肽类激素，在摄食行为调控中扮演关键角色。作为G蛋白偶联受体(GPCR)下游关键信号分子，腺苷酸环化酶8型(adenylyl cyclase 8, ADCY8)通过调节环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平维持能量稳态。有趣的是，Adcy8^?/?小鼠在普通饮食和高脂饮食条件下均表现出ghrelin水平升高和摄食量增加，这与胃黏膜中cAMP-PKA-mTOR信号通路活性降低密切相关。

研究团队发现，ghrelin受体拮抗剂D-Lys-3-GH-releasing peptide-6能显著降低野生型和Adcy8^?/?小鼠的热量摄入。更引人注目的是，福斯高林(forskolin)处理可抑制正常小鼠的ghrelin分泌和摄食行为，但对Adcy8^?/?小鼠无效。在原发性ghrelin生成细胞和mHypoE-42细胞中，福斯高林处理或Adcy8过表达均能降低ghrelin水平，同时激活cAMP-PKA-mTOR信号通路；相反，抑制剂SQ22536或Adcy8敲低则产生相反效果。

这些发现揭示了胃部ADCY8通过cAMP-PKA-mTOR信号通路精细调控ghrelin表达和分泌的新机制，为理解摄食行为调控提供了重要理论基础，也为开发治疗饮食失调相关疾病的新型靶向药物指明了方向。