PHH-1V81 XBB.1.16适应性SARS-CoV-2加强疫苗诱导的抗体与B细胞应答对变异株中和作用的关键影响

这篇研究通过对比40名受试者接种PHH-1V81 XBB.1.16或BNT162b2 XBB.1.5加强疫苗后的免疫应答，发现两种疫苗均能显著提升交叉识别变异株的祖代反应性B细胞（RBD+WT），其中PHH-1V81诱导的XBB.1.16交叉反应性B细胞与中和活性显著相关。研究为新型疫苗（如RBD蛋白疫苗）对抗SARS-CoV-2免疫逃逸变异株提供了重要依据。

　　

引言：免疫逃逸与疫苗策略革新

随着SARS-CoV-2变异株的不断涌现，疫苗有效性面临严峻挑战。研究聚焦两种针对奥密克戎亚型的改良疫苗：基于XBB.1.16刺突蛋白RBD结构域的蛋白疫苗PHH-1V81（BIMERVAX XBB.1.16）和编码XBB.1.5全长刺突蛋白的mRNA疫苗BNT162b2。这两种疫苗分别通过欧盟和美国批准，旨在增强对当前流行株的防护能力。前期临床试验显示，PHH-1V81在诱导针对XBB.1.16和XBB.1.5的中和抗体方面优于BNT162b2。

研究方法：多维免疫评估

研究团队在HIPRA-HH-14临床试验框架下，对40名完成基础免疫的受试者（27人接种PHH-1V81，13人接种BNT162b2）进行系统分析：

1. 1.

   抗体动力学：采用Luminex技术检测RBD_WT、RBD_XBB.1.16、RBD_XBB.1.5和RBD_JN.1特异性IgG水平

2. 2.

   B细胞应答：通过荧光标记四聚体（PE标记RBD_WT，APC标记XBB.1.16/XBB.1.5）结合流式细胞术，分析记忆B细胞亚群分布

3. 3.

   中和活性：使用假病毒中和试验（PBNA）评估对WT、XBB.1.5、XBB.1.16和JN.1的中和效价

核心发现：交叉保护机制解析

1. 1.

   抗体应答特征：

   • •

     两种疫苗均在第14天（D14）显著提升所有测试变异株的IgG水平，3个月后（M3）虽有下降但仍高于基线

   • •

     对进化程度更高的JN.1变异株也观察到显著但较弱的应答

   • •

     中和试验显示两组疫苗均能诱导针对四种假病毒的广泛交叉中和抗体

2. 2.

   B细胞动态：

   • •

     接种后RBD⁺_WT交叉识别疫苗变异株的B细胞显著扩增（PHH-1V81组中位倍数变化1.51，BNT162b2组1.16）

   • •

     扩增的B细胞主要为IgG⁺亚型，IgA⁺占比较少

   • •

     CD27⁺CD21^-活化记忆B细胞（AM）亚群在两组中均显著富集

3. 3.

   关键关联性：

   • •

     PHH-1V81组显示RBD⁺_WT/XBB.1.16 B细胞频率与XBB.1.16中和效价显著正相关

   • •

     B细胞应答与3个月后抗体水平存在强相关性，提示记忆B细胞可预测持久免疫

   • •

     PHH-1V81组免疫协调性显著优于BNT162b2组

讨论：疫苗设计的启示

研究揭示了免疫印记（immune imprinting）现象的重要影响——加强免疫主要召回交叉反应性克隆而非诱导变异株特异性新生B细胞。值得注意的是，PHH-1V81作为RBD蛋白疫苗，其诱导的B细胞应答与中和活性关联性优于全长刺突蛋白的mRNA疫苗，这可能与抗原呈递方式差异有关。作者建议通过多次奥密克戎变异株暴露可能克服免疫印记限制，这为未来疫苗策略优化提供了方向。

方法学创新与局限

研究首次系统比较了不同技术路线（蛋白vs mRNA）XBB适应疫苗的B细胞应答特征。采用的四聚体标记策略可精准识别抗原特异性B细胞克隆。但BNT162b2组样本量较小可能影响统计效力，且缺乏更长随访数据来评估应答持久性。

结论与展望

该研究证实PHH-1V81作为加强疫苗能诱导强大的交叉保护性免疫应答，其突出的B细胞动员能力与中和活性关联性，使其成为对抗快速变异SARS-CoV-2的有力候选。未来研究需探索多价接种或序贯免疫策略以进一步拓宽保护范围。这些发现为全球新冠疫苗更新提供了重要的免疫学依据。