HORMAD1基因多态性通过基因-吸烟交互作用调控食管鳞癌易感性的机制研究

烟草烟雾是食管鳞状细胞癌(ESCC)的重要风险因素，但仅部分吸烟者患病。来自中国的研究团队通过整合转录组分析发现CXCL14、HORMAD1等4个烟雾响应基因，其中HORMAD1在烟草致癌物作用下异常激活易错性非同源末端连接(NHEJ)修复途径。5151例病例-对照研究证实rs11204679等位点通过减弱HOXA6结合降低吸烟者ESCC风险(OR=0.80，p=9.58×10-8)，为精准预防提供新靶点。

　　

烟草烟雾作为食管鳞状细胞癌(ESCC)的关键致病因素，其致癌机制存在显著个体差异。最新研究揭示HORMAD1基因在烟雾暴露下的独特调控模式：当暴露于香烟冷凝物(10μg/mL)、苯并[a]芘(3μM)等烟草致癌物时，该基因表达显著上调，进而激活易错性DNA修复途径——非同源末端连接(NHEJ)，同时抑制高保真的同源重组修复(HR)。这种修复途径的失衡导致基因组不稳定性增加，为ESCC发生奠定分子基础。

大规模人群研究(5151例患者vs 5963对照)发现两个关键调控变异：rs11204679(G>C)和rs33924488(GA>G-)。这些变异通过影响转录因子HOXA6/SOX15与远端增强子的结合，以长程染色质互作方式调控HORMAD1表达。值得注意的是，这种保护效应仅存在于吸烟人群(OR=0.80，95%CI:0.74-0.87)，其交互作用显著性达p_interaction=0.0027。该发现不仅阐明烟草相关ESCC的分子机制，更为风险人群的精准分层和预防干预提供重要依据。