埃及刺鼠(Acomys cahirinus)对博来霉素诱导肺损伤的抗纤维化机制研究

本研究针对肺纤维化治疗这一未满足的临床需求，创新性地在具有无瘢痕再生能力的埃及刺鼠(Acomys cahirinus)中建立博来霉素诱导肺纤维化模型。通过与C57BL/6小鼠对比发现，Acomys即使在高剂量博来霉素(15 U/kg)作用下仍仅出现肺基质扭曲而非典型纤维化，其机制与高表达博来霉素水解酶(BLMH)、缺乏肌成纤维细胞(αSMA+)积累及独特的ECM重塑特性相关。该研究为探索抗纤维化治疗新靶点提供了重要模型。

　　

在器官损伤修复领域，纤维化与再生始终是此消彼长的对立过程。当大多数哺乳动物组织受损后形成永久性瘢痕时，埃及刺鼠(Acomys cahirinus)却展现出惊人的无瘢痕再生能力——从皮肤全层缺损到心脏、脊髓等复杂器官损伤都能完美修复。这种独特现象使其成为研究抗纤维化机制的理想模型，但关于其肺部损伤反应的研究始终空白。与此同时，肺纤维化作为呼吸系统"不治之症"，其终末期病变特征——肺泡结构被僵硬纤维基质替代的过程，在传统小鼠模型中难以逆转。这种模型与临床的脱节，促使研究者思考：能否利用Acomys的天然抗纤维化特性，揭示肺组织再生的奥秘？

为解答这个问题，Nataliya A. Basalova团队在《Inflammation and Regeneration》发表的研究中，首次将经典博来霉素肺纤维化模型移植到Acomys体系。研究采用7T磁共振成像(MRI)动态监测肺密度变化，通过组织化学(HE/Van Gieson染色)和免疫组化分析ECM沉积与细胞表型，结合点杂交(dot blot)定量I/IV型胶原、纤维连接蛋白等基质成分。实验设置3-15 U/kg梯度剂量，以C57BL/6小鼠为对照，重点关注肌成纤维细胞(αSMA⁺)、活化基质细胞(FAPα⁺)等关键效应细胞。

Acomys抵抗高剂量博来霉素的机制 研究发现，对C57BL/6小鼠致死的15 U/kg剂量，Acomys仍能存活且仅出现轻微肺密度改变。免疫组化显示其支气管上皮和肺泡区持续高表达博来霉素水解酶(BLMH)，Western blot定量证实Acomys肺组织BLMH含量是普通小鼠的2倍。这种天然解毒能力虽不能完全解释抗纤维化表型，但为模型建立提供了剂量选择依据。

肺组织形态学的物种差异 在3 U/kg标准剂量下，C57BL/6小鼠出现典型纤维化特征：肺泡壁增厚、纤维灶融合形成"闭塞区"。而Acomys则表现为独特的血管扩张伴细胞浸润，仅在最高剂量(15 U/kg)时偶见薄纤维间隔。偏振光显微镜显示Acomys沉积的胶原多为成熟纤维，且5 U/kg组反而比15 U/kg组更显著，提示其ECM重塑存在非线性剂量效应。

ECM成分的动态变化 点杂交定量揭示关键发现：Acomys基础状态下EDA-纤维连接蛋白含量已是小鼠3倍，但损伤后不升反降；IV型胶原在两组中均减少，但Acomys的I型胶原始终稳定。这种"高基线但低应答"的ECM特征，与其毛细血管密度高的生理特点相符，可能通过维持基质可塑性抵抗纤维化。

细胞应答的物种特异性 免疫荧光显示C57BL/6小鼠损伤后αSMA⁺肌成纤维细胞大量聚集，PCNA⁺增殖细胞中非上皮占比显著。而Acomys不仅肌成纤维细胞稀少，增殖细胞也以E-cadherin⁺上皮细胞为主，暗示其通过上皮再生而非间充质活化修复损伤。有趣的是，两组CD206⁺巨噬细胞均增加，但Acomys的CD45⁺白细胞浸润不明显，提示免疫调节机制可能不同。

这项研究首次证实Acomys能耐受致死剂量博来霉素而不发展典型肺纤维化，其机制涉及：1) BLMH高表达减轻药物毒性；2) 肌成纤维细胞活化受阻与快速去分化；3) 独特的ECM稳态维持能力；4) 上皮优势的再生模式。这些发现不仅为肺纤维化研究提供了新型动物模型，更揭示天然抗纤维化生物体的关键特征——当传统模型聚焦"如何逆转纤维化"时，Acomys直接从源头阻断纤维化进程。尽管样本量限制需要后续验证，但该研究已为开发靶向基质重塑、肌成纤维细胞转分化的治疗策略指明方向，也为理解器官再生与纤维化的进化权衡提供了新视角。