综述：eIF5A与hypusination相关疾病：文献综述及DOHH相关脑病的病例报告

这篇综述深入探讨了eIF5A（真核起始因子5A）及其hypusination修饰通路（DHPS/DOHH）在神经发育障碍中的作用，通过病例报告和文献分析揭示了该通路缺陷导致的微头畸形、癫痫和智力障碍表型特征。作者团队系统梳理了EIF5A、DHPS和DOHH基因变异（包括错义变异p.Pro152Leu）与发育性癫痫性脑病（DEE）的关联，特别强调了温度敏感性发作对芬氟拉明（fenfluramine）的治疗响应，为罕见病诊疗提供了新视角。

　　

背景

真核翻译起始因子（eIF）家族在mRNA翻译调控中发挥核心作用，其中eIF5A因其独特的hypusination修饰过程备受关注。这种翻译后修饰需要脱氧hypusine合成酶（DHPS）和脱氧hypusine羟化酶（DOHH）依次催化，最终激活eIF5A。近年研究发现，EIF5A基因的杂合变异或DHPS/DOHH的双等位基因变异会导致一类新型神经发育障碍——eIF5A-HRD（hypusination相关疾病），其特征包括微头畸形、智力障碍（ID）和癫痫。

疾病分子机制

eIF5A通过促进多聚脯氨酸序列（PPT）的翻译解决核糖体停滞。酵母模型显示，人类EIF5A变异（如p.T48N、p.G106R）会导致eIF5A-核糖体相互作用受损，表现为异常的多核糖体图谱。DHPS和DOHH缺陷则直接干扰hypusine合成：DHPS变异p.Asn173Ser仅保留20%酶活性，而DOHH变异p.Pro152Leu通过蛋白不稳定性导致功能丧失。值得注意的是，eIF5A单倍剂量不足（如EIF5A-D）表型较轻，而DHPS/DOHH双等位变异（DHPS-D/DOHH-D）因完全阻断修饰通路引发更严重的神经表型。

临床表型谱

文献汇总的18例患者显示：

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  共性特征：100%存在中重度神经发育迟缓（NDD），93%伴微头畸形（出生后进展型占67%），80%有肌张力低下。

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  癫痫特征：DHPS-D和DOHH-D患者癫痫发生率高达73%，其中63%表现为温度或感染诱发的发作，包括半侧阵挛、强直-阵挛和癫痫持续状态。本文报道的24岁男性患者呈现典型的Dravet样表型：8月龄起病的发热性半侧阵挛发作，青春期进展为夜间全面强直-阵挛发作，脑电图显示多灶性异常放电。

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  治疗反应：芬氟拉明使该患者发作频率降低50%，认知行为改善；丙戊酸对部分患者有效，而钠通道阻滞剂疗效有限。

分子表型关联分析

通过多组学数据挖掘发现：

1. 1.

   PPT富集假说：38%的神经发育相关癫痫基因含有PPT序列（如IQSEC2、SHANK3），显著高于其他基因（24.2%，p<0.001）。这些基因缺陷可解释eIF5A-HRD患者的自闭症（ASD）和癫痫共病。

2. 2.

   通路交叉：hypusination通路与mTORC1信号（通过eEF2激酶）和突触可塑性（通过SHANK3）存在交互，可能共同导致皮层萎缩和认知障碍。

诊断与再分析策略

本文强调全外显子组测序（T-WES）再分析的价值：通过5个月后的医师驱动重分析，在初始阴性结果中发现DOHH纯合错义变异c.455C>T（p.Pro152Leu）。该案例提示：

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  罕见双等位基因错义变异需结合表型深度挖掘

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  周期性重分析可提高诊断率（尤其针对新发基因-疾病关联）

治疗展望

基于酵母和斑马鱼模型，亚精胺（spermidine）可能通过优化eIF5A-核糖体互作改善功能缺陷。临床观察支持芬氟拉明（5-HT受体调节剂）对温度敏感性癫痫的精准治疗潜力。

结论

eIF5A-HRD是一类由翻译因子缺陷导致的神经发育障碍谱系，其癫痫表型具有显著的温度敏感性特征。对于不明原因脑病伴发热诱发性发作的患者，应筛查DHPS/DOHH双等位变异，并考虑芬氟拉明试验性治疗。多学科协作的基因组再分析策略是确诊关键。