综述：增强树突状细胞在癌症中的功能

这篇综述深入探讨了树突状细胞(DC)在抗肿瘤免疫中的核心作用，系统阐述了cDC1/cDC2亚群通过交叉呈递(cross-presentation)激活CD8+ T细胞的关键机制，并创新性提出靶向DNGR-1、STING等通路可突破免疫检查点阻断(ICB)治疗耐药瓶颈。作者整合了单细胞技术揭示的DC异质性最新进展，为开发下一代DC疫苗和联合免疫疗法提供了理论框架。

　　

树突状细胞：癌症免疫的哨兵

作为先天免疫系统的"哨兵细胞"，树突状细胞(DC)通过独特的树突状形态和卓越的抗原呈递能力，在连接先天性与适应性免疫中扮演关键角色。自50年前Ralph Steinman发现DC以来，研究已证实其在抗肿瘤免疫中的不可替代性，特别是在启动细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答方面。

DC亚群的分类与特性

DC主要分为经典DC(cDC)和浆细胞样DC(pDC)。cDC又可细分为1型(cDC1)和2型(cDC2)两个主要亚群：

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  cDC1：依赖转录因子Batf3和IRF8发育，高表达XCR1和CLEC9A(DNGR-1)，擅长通过MHC-I交叉呈递外源抗原，驱动CD8⁺ T细胞应答

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  cDC2：具有Sirpα⁺CD11b⁺表型，更倾向于激活CD4⁺ T细胞

单细胞测序技术近期揭示了cDC2亚群存在更复杂的异质性，包括Notch2依赖的cDC2A和Klf4依赖的cDC2B亚群。值得注意的是，人类cDC2表现出比小鼠更强的IL-12分泌能力和交叉呈递功能。

DC在抗肿瘤免疫中的核心作用

临床数据表明，肿瘤内cDC1基因特征与患者生存期延长和ICB治疗响应率显著相关。机制研究发现：

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   抗原捕获：cDC1通过DNGR-1识别死亡细胞暴露的F-actin，触发吞噬体膜破裂使抗原进入胞质，促进MHC-I装载

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   迁移激活：CCR7⁺ cDC1携带完整抗原迁移至肿瘤引流淋巴结(tdLN)，通过CD80/CD86共刺激分子激活初始T细胞

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   细胞互作：与NK细胞形成正反馈环路——NK分泌XCL1和Flt3L招募cDC1，后者通过IL-12维持NK活性

有趣的是，某些情况下cDC2也能通过"MHC-I交叉修饰"(cross-dressing)直接获取肿瘤细胞MHC-I-肽复合物，绕过传统抗原处理途径激活CTL。

突破DC功能限制的治疗策略

针对DC功能受抑的多种机制，新兴疗法展现出巨大潜力：

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  Flt3L联用：增加瘤内cDC1数量，与poly(I:C)或抗CD40协同增强ICB疗效

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  靶向递送：DNGR-1抗体偶联抗原或STING激动剂脂质体精准激活cDC1

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  死亡调控：抑制caspase使线粒体外膜通透(MOMP)触发免疫原性死亡，增强DC活化

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  代谢重编程：阻断PGE₂-EP2/4信号轴可逆转DC功能抑制

最新突破性研究甚至通过腺病毒载体将肿瘤细胞重编程为DC样细胞，仅2%转化率即可引发系统性抗肿瘤免疫。

展望与挑战

尽管DC疫苗临床疗效仍有局限，但对DC生物学理解的深入正推动新一代免疫疗法发展。未来研究需重点关注：DC状态动态转化的表观遗传调控、肿瘤微生态中DC与其他细胞的时空互作网络，以及如何平衡免疫激活与自身免疫风险。这些探索将为突破当前肿瘤免疫治疗瓶颈提供全新路径。