月经血源子宫内膜干细胞通过JAK2/STAT3通路改善NPC1突变模型的神经炎症与细胞凋亡研究

本研究针对尼曼匹克病C1型(NPC1)缺乏有效治疗手段的难题，创新性地采用月经血源子宫内膜干细胞(MenSCs)通过小脑立体定位移植干预Npc1-/-小鼠模型。研究发现MenSCs通过抑制JAK2/STAT3信号通路，显著减轻神经炎症、减少细胞凋亡，并改善运动协调能力。该研究为NPC1的干细胞治疗提供了新策略，相关成果发表于《Stem Cell Research》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，尼曼匹克病C1型(Niemann-Pick disease type C1, NPC1)始终是科学家们亟待攻克的难题。这种由NPC1基因突变引发的罕见遗传病，会导致细胞内胆固醇运输障碍，引发进行性神经功能退化。患者不仅面临肝脾肿大的困扰，更饱受共济失调、癫痫发作等神经系统症状折磨。尽管目前已有米格司他(miglustat)等药物获批用于缓解症状，但治疗效果有限且伴随听力损伤等副作用。寻找更安全有效的治疗策略，成为摆在研究人员面前的重大挑战。

近年来，间充质干细胞(Mesenchymal stem cells, MSCs)因其独特的免疫调节和神经保护功能，在神经系统疾病治疗中展现出巨大潜力。其中，月经血源子宫内膜干细胞(Menstrual blood-derived endometrial stem cells, MenSCs)凭借其非侵入性获取、来源丰富等优势脱颖而出。Lihong Guan、Keli Xu等研究者敏锐捕捉到这一机遇，在《Stem Cell Research》发表重要成果，系统揭示了MenSCs通过JAK2/STAT3信号通路改善NPC1病理进程的分子机制。

研究团队采用多学科技术手段开展系统研究。通过立体定位技术将MenSCs移植至4周龄Npc1^-/-小鼠小脑，建立动物模型；采用免疫荧光技术追踪小胶质细胞(Iba1⁺)、星形胶质细胞(GFAP⁺)活化状态；Western blotting检测炎症因子及凋亡相关蛋白表达；转录组测序分析差异基因表达谱；并利用JAK2/STAT3通路激活剂丁酰胺(butyzamide)在Npc1KO BV2细胞模型中进行机制验证。

MenSCs改善NPC1小鼠表型特征

研究发现MenSCs移植显著延缓了Npc1^-/-小鼠体重下降趋势，3周时效果达到峰值(P<0.05)。旋转棒测试显示移植后1周和3周小鼠运动协调能力明显改善(P<0.05)。虽然生存期未显著延长，但Flipin染色证实MenSCs有效减少了小脑叶片中未酯化胆固醇的异常积累(P<0.01)。在细胞层面，与MenSCs共培养的Npc1KO BV2细胞也表现出胆固醇沉积减少(P<0.01)，提示MenSCs可能通过旁分泌机制发挥作用。

MenSCs抑制神经炎症反应

免疫荧光分析显示，MenSCs移植显著降低了5周龄和7周龄Npc1^-/-小鼠小脑中活化小胶质细胞(Iba1⁺ CD68⁺)和星形胶质细胞(GFAP⁺)数量(P<0.01)。Western blotting结果显示，MenSCs上调抗炎因子IL-4(P<0.05)，同时下调促炎因子IL-1β、IL-6和IL-18表达(P<0.05)。在共培养实验中，Npc1KO BV2细胞的炎症因子表达谱也呈现类似变化趋势，进一步证实MenSCs的抗炎作用。

MenSCs保护神经元存活

NeuN免疫荧光显示，移植1周后Npc1^-/-小鼠小脑成熟神经元数量显著恢复(P<0.01)，但3周后效果减弱。Calbindin染色发现浦肯野细胞数量在移植1周后明显增加(P<0.01)，与运动功能改善相吻合。凋亡相关蛋白检测显示，MenSCs降低促凋亡因子Bax、Bad和Cleaved-caspase3表达(P<0.05)，提升抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL水平(P<0.05)，在细胞实验中也观察到一致结果。

JAK2/STAT3通路机制解析

转录组测序和KEGG分析锁定JAK/STAT信号通路为关键调控网络。Western blotting显示Npc1^-/-小鼠小脑中P-JAK2/JAK2和P-STAT3/STAT3比值显著升高(P<0.01)，而MenSCs移植可逆转这一现象(P<0.05)。使用丁酰胺激活JAK2/STAT3通路后，MenSCs对炎症和凋亡的改善作用被部分抵消，证实该通路在MenSCs治疗中的核心地位。

这项研究首次阐明MenSCs通过调控JAK2/STAT3信号通路改善NPC1神经病理进程的机制，为开发新型干细胞疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，MenSCs相较于其他MSCs具有采集无创、来源周期性的独特优势，在转化医学领域更具应用前景。虽然研究中单次移植的长期效果有限，但为优化给药方案指明了方向。未来研究可进一步探索MenSCs分泌组的具体作用成分，推动其向临床治疗转化。该成果不仅为NPC1治疗开辟了新途径，也为其他神经退行性疾病的干细胞治疗研究提供了重要参考。