人类巨噬细胞通过分泌线粒体肽HUMANIN促进炎症消退的机制研究及其在炎症性疾病中的治疗潜力

本研究针对炎症消退过程中巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞（efferocytosis）的关键机制展开探索。研究人员通过RNA测序技术首次揭示人类M0、M1和M2a样巨噬细胞在efferocytosis过程中共同上调线粒体代谢基因（如PLIN5、MTLN），并发现线粒体衍生肽HUMANIN（HN）具有促消退特性。实验证明HN能减少小鼠腹膜炎模型的白细胞浸润和促炎因子分泌，促进巨噬细胞向CD11blow表型转化，并在牙周炎患者龈沟液中检测到其动态表达。该研究为炎症性疾病的治疗提供了新靶点，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

炎症是机体对抗感染和损伤的重要防御机制，但过度的炎症反应会导致组织损伤。如何及时有效地终止炎症反应，即炎症消退（resolution of inflammation），是当前生物医学研究的热点问题。在这一过程中，巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞（efferocytosis）被认为是关键的转折点。尽管小鼠模型中的efferocytosis研究已取得重要进展，但人类系统中的相关机制仍不清楚，这严重限制了相关治疗策略的临床转化。

针对这一科学难题，由Mélissa Maraux和Mathieu Vetter等组成的研究团队在《Cell Death and Disease》发表了重要研究成果。研究人员采用RNA测序（RNA-seq）技术分析了三种人类巨噬细胞（M0、M1和M2a样）在efferocytosis过程中的基因表达变化，发现线粒体代谢重编程是共同特征。特别值得注意的是，他们首次揭示了线粒体衍生肽HUMANIN（HN）在人类炎症消退过程中的关键作用，为开发新型抗炎药物提供了重要靶点。

研究采用了多项关键技术：1）人类原代单核细胞来源巨噬细胞（MDM）与凋亡中性粒细胞（PMN）共培养模型；2）流式细胞术分选CFSE⁺巨噬细胞进行RNA测序；3）Seahorse线粒体压力测试评估呼吸功能；4）小鼠腹膜炎模型评估HN的治疗效果；5）从牙周炎患者龈沟液（GCF）中检测HN水平。

转录组分析揭示人类efferocytic巨噬细胞的线粒体代谢特征

通过24小时共培养实验，研究人员发现三种人类巨噬细胞在efferocytosis后均表现出氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因的上调，包括编码呼吸链复合物蛋白的基因和四个特殊基因PLIN5、MTLN、MTRNR2L12和MTRNR2L6。其中M1样巨噬细胞表现出最显著的变化。Western blot和qPCR验证了PLIN5和MTLN蛋白水平的增加。

线粒体功能重塑与HUMANIN的产生

Seahorse分析显示efferocytic巨噬细胞的耗氧率（OCR）增加，但线粒体膜电位降低。引人注目的是，线粒体基因MT-RNR2编码的肽类HUMANIN（HN）在efferocytic巨噬细胞中表达上调。免疫荧光和Western blot证实了HN蛋白水平的增加。

HUMANIN的抗炎与促消退作用

在功能实验中，HN能抑制LPS刺激的人中性粒细胞分泌TNFα，但不影响其存活。小鼠腹膜炎模型中，预防性给予HN显著减少了白细胞浸润和促炎因子（TNFα、IL-6和IL-1β）分泌。更重要的是，HN促进了F4/80⁺/CD11b^low巨噬细胞表型的早期出现，这些细胞表现出较低的efferocytosis能力和较高的促消退基因（Alox15、Retnla等）表达。

临床相关性验证

在牙周炎患者的龈沟液中，HN水平在炎症活动期升高，治疗后下降，提示其参与人体炎症调控。这一发现为HN的临床转化提供了重要依据。

该研究的突破性在于首次系统阐述了人类efferocytic巨噬细胞的线粒体代谢特征，并发现HN作为新型促消退介质的治疗潜力。研究不仅填补了人类与小鼠模型间的知识鸿沟，还为炎症性疾病的治疗提供了新思路——靶向线粒体肽信号通路可能是促进炎症消退的有效策略。特别是HN在牙周炎中的发现，为这类难治性炎症疾病的治疗带来了希望。未来研究可进一步探索HN在不同炎症阶段给药的效果优化及其在更多疾病模型中的应用价值。