靶向SYVN1-EGFR轴：克服TKI耐药非小细胞肺癌的突破性策略

本研究针对EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗难题，通过揭示E3泛素连接酶SYVN1与EGFR的相互作用机制，发现SYVN1通过K63连接的多聚泛素化稳定EGFR并抑制其内吞，从而促进肿瘤生长。研究证实SYVN1抑制剂LS-102与AZD9291联用可显著逆转耐药，为临床克服T790M/C797S突变耐药提供了新靶点和新策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的主要驱动因素，虽然EGFR-TKI（如AZD9291）最初疗效显著，但获得性耐药（如T790M和C797S突变）成为临床治疗的主要障碍。目前针对这些耐药突变尚无有效治疗方案，亟需探索新的耐药机制和治疗策略。

在这项发表于《Cell Death and Disease》的研究中，Xinsheng Xie等研究人员发现内质网相关降解（ERAD）通路的关键蛋白SYVN1（又称HRD1）在NSCLC中异常高表达。通过质谱分析和免疫共沉淀，首次证实SYVN1的N端（1-290 aa）直接结合EGFR胞内域，促进K63连接的多聚泛素化而非传统的K48连接。这种独特的修饰方式抑制了EGFR的蛋白酶体降解，同时通过阻碍EEA1和M6PR标记的内吞体转运，增加EGFR膜定位。机制研究表明，SYVN1通过双重调控显著延长EGFR蛋白半衰期（从4小时延长至8小时），持续激活下游AKT和ERK1/2信号通路。

研究团队采用的主要技术包括：免疫共沉淀验证蛋白互作、MBP pull-down分析直接相互作用、环己酰亚胺（CHX）追踪蛋白半衰期、生物素标记法检测膜蛋白定位、免疫荧光共定位分析，以及基于TCGA数据库的临床相关性分析。临床样本来自南昌大学第一附属医院的NSCLC患者组织（90对癌与癌旁组织）和上海芯超公司的组织芯片。

关键研究发现包括：

1. 1.

   功能验证：SYVN1过表达促进NSCLC细胞增殖（CCK-8实验显示72小时增殖率提高1.8倍），而敲低SYVN1抑制肿瘤生长（裸鼠模型肿瘤体积减少60%）。

2. 2.

   机制解析：LS-102（SYVN1抑制剂）可阻断SYVN1-EGFR相互作用，使EGFR泛素化水平降低70%，并加速其降解（半衰期缩短至2.5小时）。

3. 3.

   临床意义：组织微阵列显示SYVN1与EGFR表达呈正相关（r=0.68，p<0.001），高表达患者5年生存率降低45%。

4. 4.

   治疗突破：LS-102与AZD9291联用在T790M/C797S突变模型中显示协同效应（协同评分19.795），使AZD9291的IC₅₀从8μM降至2μM。

讨论部分指出，该研究首次揭示SYVN1通过非经典泛素化调控EGFR的新机制，突破传统认为E3连接酶仅介导蛋白降解的认知。临床前数据表明，靶向SYVN1-EGFR轴可同时解决EGFR过激活和TKI耐药两大难题。值得关注的是，SYVN1还通过激活未折叠蛋白反应（UPR）的PERK和IRE1α分支参与耐药形成，这为理解肿瘤微环境应激反应与靶向治疗抵抗提供了新视角。

该研究的转化价值体现在：①LS-102作为已进入类风湿性关节炎临床试验的化合物，其重新用于肿瘤治疗具有较高可行性；②联合策略可规避单靶点药物的局限性；③为其他RTK（受体酪氨酸激酶）抑制剂的耐药研究提供范式。未来需进一步探索SYVN1调控内吞的具体效应分子，以及在不同EGFR突变亚型中的精确作用机制。