AlphaPPIMI：基于深度学习和跨域适应的蛋白质-蛋白质相互作用界面调控剂预测新框架

本研究针对蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)界面调控剂发现难题，开发了集成多模态预训练模型与条件域对抗网络(CDAN)的深度学习框架AlphaPPIMI。该研究通过构建PPIMI基准数据集，创新性地采用交叉注意力机制融合蛋白质序列(ESM2/ProTrans)与结构特征(PFeature)，显著提升了界面靶向调控剂的预测精度(AUROC 0.827)，为破解"不可成药"靶点提供了新工具，相关成果发表于《Journal of Cheminformatics》。

　　

在生命活动的精密调控网络中，蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)如同分子级别的"社交活动"，控制着从信号传导到基因表达的关键过程。然而当这些分子"社交"出现紊乱时，就会导致癌症、神经退行性疾病等重大疾病的发生。传统药物研发就像试图用钥匙开锁，但PPI靶点却像光滑的平板，缺乏传统药物结合的"锁眼"。更棘手的是，现有计算方法难以捕捉PPI界面特有的平坦、疏水等理化特征，且对不同蛋白家族的预测泛化能力差，这成为靶向PPI药物开发的"阿喀琉斯之踵"。

为突破这一瓶颈，Dayan Liu等研究团队在《Journal of Cheminformatics》发表了创新性研究成果。研究团队构建了包含12,605个调控剂的基准数据集DLiP，开发了集成多模态特征的AlphaPPIMI框架。该研究采用Uni-Mol2提取分子特征，结合ESM2和ProTrans语言模型获取蛋白质序列信息，通过PFeature编码结构特征。创新性地设计双向交叉注意力模块实现特征动态融合，并引入条件域对抗网络(CDAN)解决跨蛋白家族泛化难题。

研究结果部分，"Model architecture of AlphaPPIMI"详细展示了框架的三重特征提取系统，其中ESM2-150M模型在计算效率与性能间取得平衡；"Comparative Performance Analysis"显示在冷配对测试中，AlphaPPIMI的AUROC(0.827)显著优于传统方法，特异性(0.689)较基线提升近两倍；"Cross-domain adaptation"通过t-SNE可视化证实CDAN有效对齐了不同PPI家族的特征分布；"Ablation study"揭示ESM2+ProtTrans+PFeature组合特征使AUROC平均提升0.136；应用案例中，系统成功预测出Hsp90-Cdc37复合物抑制剂，分子对接显示其与关键残基Arg32、Asp40等结合模式与已知活性分子DCZ3112相似。

在HIV治疗靶点gp120/CD4的验证中，AlphaPPIMI筛选的化合物能靶向非经典界面，与THR51、GLU106等关键残基相互作用。这些发现证实了该系统在复杂PPI界面识别方面的独特优势。研究团队特别指出，传统方法如SVM和MultiPPIMI存在严重偏倚(灵敏度0.866但特异度仅0.350)，而AlphaPPIMI则实现了平衡预测(灵敏度0.762，特异度0.689)。

该研究的突破性在于：首次将条件域对抗学习引入PPI调控剂预测，通过特征空间对齐解决了跨家族预测难题；创新的交叉注意力机制实现了蛋白质-分子特征的动态交互；构建的基准数据集为领域研究提供了重要资源。这些进展不仅为靶向"不可成药"PPI提供了新思路，其多模态融合策略对广义的药物发现也具有启示意义。未来研究可进一步拓展到更多PPI家族验证，并将高评分候选分子推进至实验验证阶段。