3-(5-丁硫基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成、抗癌活性及分子机制：基于晶体结构与DFT计算的创新研究

本文报道了一种新型咪唑并[1,2-a]吡啶-三唑杂化化合物的多步合成与系统表征（UV-Vis/FT-IR/NMR/HRMS/XRD）。通过单晶衍射揭示其晶格稳定关键为N-H?N氢键（Hirshfeld表面分析显示H?H接触占58.4%），DFT计算（B3LYP/6-311+G(2d,p)）证实其高化学稳定性（HOMO-LUMO能隙4.47 eV）。分子对接显示该化合物与抗癌靶点1WT5强结合（-24.7 kcal/mol），体外实验证实其对MV-4-11细胞具选择性抑制活性（IC50 = 39.65 ± 0.71 μM），为抗癌先导化合物开发提供新思路。

　　

Highlight

合成与表征

通过四步反应成功合成目标分子，其结构经¹H NMR、¹³C NMR、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和质谱（MS）确证（详见补充材料）。

晶体学分析

X射线衍射揭示了标题化合物的单晶结构：该晶体属于单斜晶系，空间群C 1 2/c 1（国际编号15），晶胞参数a = 12.6193(5) ?，b = 15.4487(6) ?，c = 16.4176(8) ?，α = 90°，β = 95.102(4)°，γ = 90°。

结论

综合光谱学技术与单晶X射线衍射分析，我们精确解析了3-(5-丁硫基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶的结构。晶体堆积中关键的N—H?N氢键相互作用通过Hirshfeld表面分析得到验证（H?H接触占比58.4%，N?H/H?N接触占8.0%）。基于密度泛函理论（DFT/B3LYP/6-311+G(2d,p)）的分子优化结果与实验数据高度吻合，显示该化合物具有4.47 eV的HOMO-LUMO能隙，预示其优异的化学稳定性。分子对接研究表明，该化合物与抗癌靶标1WT5蛋白的结合能达-24.7 kcal/mol，体外抗肿瘤实验进一步证实其对MV-4-11白血病细胞株的半数抑制浓度（IC₅₀）为39.65 ± 0.71 μM，展现出显著的抗癌潜力。