OTUB2/NR4A1通过抑制巨噬细胞M1极化调控子痫前期的机制研究

本研究针对子痫前期（PE）的发病机制，揭示了OTUB2/NR4A1轴通过去泛素化作用稳定NR4A1蛋白，抑制巨噬细胞M1极化，从而改善胎盘炎症和滋养细胞功能障碍。研究人员通过RNA测序、动物模型和功能实验证实，OTUB2过表达可缓解LPS诱导的PE样症状（高血压、蛋白尿），为临床防治提供了新靶点。成果发表于《Communications Biology》。

　　

子痫前期（PE）是妊娠期特有的多系统疾病，全球每年导致4.2万孕产妇死亡，临床表现为妊娠20周后新发高血压和蛋白尿。其核心病理机制是胎盘螺旋动脉重塑失败，导致胎盘缺血和氧化应激，进而引发滋养细胞功能障碍和全身炎症反应。尽管已知巨噬细胞M1/M2极化失衡与PE相关，但具体调控机制尚不明确。

为探索这一科学问题，Yue Wang等团队在《Communications Biology》发表研究，通过RNA测序发现PE患者胎盘中OTUB2（去泛素化酶）表达显著下调。临床样本显示OTUB2与炎症因子TNF-α、IL-1β呈负相关，且与巨噬细胞标志物CD68共定位。研究人员构建了THP-1巨噬细胞模型和LPS诱导的PE大鼠模型，结合功能实验发现：

关键技术方法

1. 1.

   临床队列：收集34例PE和34例健康孕妇胎盘组织进行RNA测序和验证

2. 2.

   细胞模型：THP-1巨噬细胞极化实验，原代滋养细胞分离培养

3. 3.

   动物模型：LPS诱导PE大鼠，腺病毒介导OTUB2过表达

4. 4.

   分子机制：Co-IP验证OTUB2-NR4A1互作，泛素化检测

研究结果

OTUB2抑制巨噬细胞M1极化

• •

  M1极化巨噬细胞中OTUB2表达降低，过表达OTUB2可减少炎症因子TNF-α、IL-1β分泌及M1标志物CD86/iNOS表达（图3）。

OTUB2改善滋养细胞功能

• •

  OTUB2过表达巨噬细胞的培养上清能促进滋养细胞迁移（伤口愈合实验）、侵袭（Transwell）及MMP2/9活性，并减少凋亡（TUNEL）（图4）。

OTUB2通过NR4A1发挥作用

• •

  OTUB2与转录因子NR4A1结合，通过去泛素化（依赖Cys51活性位点）延缓其降解（图5）。shNR4A1可逆转OTUB2的保护作用（图6）。

OTUB2缓解PE动物症状

• •

  腺病毒递送OTUB2显著改善LPS诱导的大鼠高血压、蛋白尿、胎盘炎症及螺旋动脉重塑障碍，增加胎儿体重（图7）。

结论与意义

本研究首次阐明OTUB2/NR4A1轴通过抑制巨噬细胞M1极化减轻PE的分子机制（图8）。OTUB2通过去泛素化稳定NR4A1，阻断NF-κB信号通路，从而改善胎盘炎症微环境和滋养细胞功能。该发现为PE的早期诊断和靶向治疗提供了新思路，如开发OTUB2激活剂或NR4A1稳定剂。