视觉40 Hz伽马刺激诱导人脑海马体神经振荡并改变相位同步性与延迟：阿尔茨海默病治疗新视角

本研究针对阿尔茨海默病(AD)缺乏有效非药物干预的难题，通过颅内脑电图(iEEG)记录11名难治性癫痫患者对40 Hz视觉刺激(GENUS疗法)的神经响应。研究发现，40 Hz刺激不仅能有效诱导海马体及多脑区神经振荡，还能增强海马与皮层间的相位同步性；结合注意力任务时，信息流方向转变为前额叶至海马体的"自上而下"模式。该成果发表于《Communications Biology》，为AD的伽马夹带治疗提供了直接神经生理证据，揭示了认知参与对刺激增效的关键作用。

　　

研究背景与意义

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的痴呆类型，其核心病理特征是β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白缠结的积累，而海马体作为记忆中枢往往最早受累。尽管FDA近期批准了靶向Aβ的单抗药物，其长期疗效与安全性仍需验证。2016年MIT团队开创的"感觉刺激伽马夹带"(GENUS)疗法在小鼠模型中展现出清除Aβ、改善认知的潜力，但人类研究仍存争议：部分临床报告显示40 Hz视听刺激能延缓脑萎缩、增强默认模式网络(DMN)连接，而另一些研究却未检测到Aβ减少。这种分歧可能源于对神经机制认识的不足——特别是伽马刺激如何跨越初级感觉皮层影响深部脑区，以及认知任务是否增强疗效等关键问题仍待解答。

技术方法概要

研究团队招募11名植入颅内电极的难治性癫痫患者，通过定制LED面板实施三种刺激条件：规则40 Hz刺激(Regular)、结合视觉oddball任务的40 Hz刺激(Task)及随机频率刺激(Irregular)。采用256 Hz采样率的SD LTM 64 Express系统记录490个电极触点（含60个海马触点）的神经活动，通过信号噪声比(SNR)、相位锁定值(PLV)、非周期指数和相位斜率指数(PSI)等指标，量化刺激对海马及皮层网络的调控效应。

研究结果

海马体完整性验证

术前MRI显示8名海马植入患者中，3例存在内侧颞叶萎缩(MTA评分=2)，1例出现海马旁回胶质转化。值得注意的是，即便存在结构性损伤，66.7%-88.3%的海马触点仍对40 Hz刺激产生显著响应，提示刺激有效性可能不受轻度萎缩影响。

刺激频率特异性响应

• 视觉皮层验证：所有枕叶触点均显示40 Hz特异性SNR提升（Regular:5.01，Task:6.12 vs Irregular:1.03），PLV达0.51（Regular）和0.50（Task），证实刺激装置有效性。

• 跨脑区传播：88.3%海马触点在Task条件下SNR显著增高（中位数2.16），PLV达0.23，且响应具瞬时性（刺激停止后PLV回归基线）。其他脑区中，岛叶响应最强（100%触点PLV显著），颞叶基底面76.1%触点表现显著SNR提升。

兴奋-抑制平衡调控

伽马波段非周期指数分析显示，所有刺激条件均升高海马触点指数（vs静息态），Task条件增幅最大，提示刺激可能通过抑制性突触活动调节神经微环路。有趣的是，岛叶区域呈现相反模式，反映脑区特异性调控机制。

网络重组效应

• 相位同步增强：40 Hz刺激显著提升海马-皮层PLV（gamma波段），Task条件使同步强度扩展至53%额外触点。

• 信息流逆转：PSI分析发现Task条件下50%海马-前额叶连接信息流方向逆转为"前额叶→海马"模式，提示认知任务可能通过自上而下调控强化网络整合。

结论与展望

该研究首次通过多患者颅内记录证实，40 Hz视觉刺激能跨越视觉通路直接调制海马体振荡，且认知任务通过重构前额叶-海马信息流增强疗效。这一发现为GENUS疗法在AD临床应用中提出关键优化方向：①需结合认知训练以扩大神经夹带范围；②个体化刺激参数（如针对岛叶等区域的差异化调控）可能提升精准性。尽管样本限于癫痫患者，但海马萎缩亚组的有效响应暗示该疗法对早期AD患者的潜在适用性。未来研究需在AD人群中验证长期效应，并探索40 Hz与其他频段（如34-38 Hz）的协同作用，以推动非药物干预策略的发展。