苏格兰人群蛋白质组-基因组关联分析揭示B3GAT1和LTK等新型药物靶点的因果关联

本研究通过SomaScan v4.1技术对苏格兰人群6432种血浆蛋白进行全基因组关联分析(GWAS)，鉴定出505个蛋白质数量性状位点(pQTL)，其中31个为首次发现的顺式pQTL。研究人员利用孟德尔随机化(MR)和共定位分析揭示了B3GAT1与前列腺癌、LTK与2型糖尿病等43个具有潜在治疗价值的蛋白-疾病因果关联，为精准医疗提供了新靶点。

　　

在精准医疗时代，理解蛋白质组变异的遗传基础对于揭示疾病机制和发现药物靶点至关重要。尽管近年来高通量蛋白质检测技术如SomaScan和Olink平台已能测量上万种蛋白质，但仍有大量蛋白质尚未在大型蛋白质组-基因组关联研究(pQTL)中被探索。这些"暗物质"蛋白质可能隐藏着重要的生物学功能和疾病关联，特别是在苏格兰等具有独特遗传背景的隔离人群中，可能存在着未被发现的遗传变异与蛋白质表达的独特关联。

为解决这一问题，由Jurgis Kuliesius、Paul R.H.J.Timmers等组成的国际研究团队在《Communications Biology》发表了突破性研究。他们利用SomaLogic v4.1技术对200名苏格兰Shetland群岛居民的血浆样本进行检测，分析了6432种蛋白质水平，其中1533种是此前大规模蛋白质组研究未涵盖的。通过创新的研究设计和多层次分析策略，团队不仅扩展了人类蛋白质组的遗传图谱，更发现了多个具有潜在治疗价值的新型蛋白-疾病因果关联。

研究采用了多项关键技术：1)使用SomaScan v4.1平台检测200名苏格兰Shetland群岛居民(Viking Genes研究)的血浆样本中6432种蛋白质水平；2)对540万常见SNP进行全基因组关联分析，采用5×10^-8(顺式)和6.6×10^-12(反式)的显著性阈值；3)利用双向孟德尔随机化和共定位分析(PPH4>0.8)推断蛋白-疾病因果关联；4)通过独立队列(Fenland研究和非洲裔美国人慢性肾病研究)进行结果验证。

Discovery of pQTLs

研究鉴定出505个独立pQTL(76%为顺式)，关联455种蛋白质。其中31个顺式pQTL针对的是此前未在大型蛋白质组研究中分析的蛋白质。值得注意的是，6个已知多效性枢纽基因(CFH、HRG、BCHE、ABO、VTN和APOE)显示出广泛的蛋白质调控网络。技术验证发现，氨基酸序列同源性可能导致部分跨蛋白关联，如FUCA1与FUCA2、FCGR2B与FCGR2A/C之间的交叉反应。

Protein-disease links

通过聚焦31个新型顺式pQTL，研究发现43个具有共定位证据的蛋白-疾病关联。其中最具临床意义的是：

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  B3GAT1(β-1,3-葡糖醛酸转移酶1)：基因下调增加前列腺癌风险(MR p=1.9×10^-7)，其pQTL rs78760579与已知前列腺癌风险变异rs878987高度连锁(r²>0.8)

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  LTK(白细胞酪氨酸激酶)：rs1473781增加蛋白水平(β=0.69)并导致2型糖尿病风险升高(MR p=6.4×10^-6)

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  NIF3L1：与年龄相关性黄斑变性风险降低相关(MR p=2.0×10^-6)

讨论与意义

这项研究在多个方面推动了蛋白质组学领域的发展。首先，它扩展了可进行孟德尔随机化分析的蛋白质数量，特别是针对1533种此前未在大型研究中检测的蛋白质。其次，研究验证了即使在相对小样本量(n=200)的隔离人群中，也能鉴定出具有较大效应值的pQTL，这为在资源有限情况下开展蛋白质组研究提供了范例。

在生物学机制方面，研究发现的功能性遗传变异(如导致蛋白质截短或错义突变的变异)对蛋白质水平的影响显著大于低影响变异，这为理解蛋白质表达的遗传调控提供了新见解。特别值得注意的是B3GAT1与前列腺癌的关联，该蛋白参与糖胺聚糖合成并在前列腺癌细胞中持续表达，提示其可能成为治疗靶点。而LTK与2型糖尿病的关联则通过PIK3R1信号通路提供了新的机制解释。

研究也存在一定局限性，如样本量较小限制了低频变异检测能力，以及主要针对欧洲人群等。但通过严格的统计校正和多重验证策略，研究结果具有较高的可靠性。未来在更多样化人群中开展类似研究，将进一步扩展我们对蛋白质组遗传结构的认识。

这项研究的临床转化价值显著，发现的43个蛋白-疾病关联中，有7种蛋白已有获批或研究中的靶向药物，为药物重定位提供了新方向。随着蛋白质检测技术的不断进步和样本量的扩大，蛋白质组-基因组整合分析将在精准医疗时代发挥越来越重要的作用，为复杂疾病的机制解析和治疗提供新思路。