康宁酸通过抑制糖酵解途径靶向神经内分泌前列腺癌线粒体凋亡机制研究

本研究揭示了天然产物康宁酸(KA)作为选择性GAPDH抑制剂，通过抑制糖酵解关键酶（降低ECAR、乳酸生成和葡萄糖摄取）、诱导线粒体功能障碍（降低膜电位、增加ROS、减少ATP）及下调p-Akt/p-GSK3β通路，显著抑制神经内分泌前列腺癌(NEPC)细胞(PC3/LNCaP-NE/NCI-H660)增殖(IC50 5.73-7.57 μM)和移植瘤生长，为代谢靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight

康宁酸抑制NEPC细胞恶性行为

本研究采用PC3、LNCaP-NE和NCI-H660三种代表性细胞模型系统评估了KA对前列腺癌恶性行为的抑制作用。PC3和NCI-H660细胞系具有NEPC样特征，而LNCaP-NE细胞是通过长期在炭剥离血清中培养并用AR拮抗剂恩杂鲁胺(ENZ)处理LNCaP细胞获得的。实验发现KA显著抑制细胞增殖和克隆形成能力，并诱导细胞凋亡。

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   Discussion

   我们的研究证实KA能显著抑制NEPC细胞增殖和克隆形成并诱导凋亡。NEPC作为前列腺癌的高度侵袭性亚型，常对内分泌治疗产生耐药且预后较差。先前研究表明NEPC细胞在AR信号缺失后通过增强糖酵解获得生存优势。本研究发现KA靶向糖酵解酶GAPDH，显著降低PC3、LNCaP-NE和NCI-H660细胞的恶性程度。

Financial Support

本研究由深圳市自然科学基金基础研究项目资助(编号JCYJ20220530151002004)。

Conflict of Interest

作者声明无利益冲突。

Data Availability

支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。

Authorship Contributions

(1)初稿撰写、方法学设计和监督：徐海霞和肖亮

(2)数据整理和方法学：徐海霞和蒋丽丽

(3)实验研究、形式分析和验证：肖亮

(4)形式分析和可视化：林琳和杨云婷

(5)方法学和软件：李美香和林家健

(6)概念设计、项目管理、资源提供和文稿修订：徐海霞和杨毅

CRediT作者贡献声明

徐海霞：文稿修订/初稿撰写、监督、资源获取、项目管理、方法学、数据整理、概念设计

肖亮：初稿撰写、监督、项目管理、方法学、实验研究、形式分析

林琳：可视化、形式分析

李美香：软件、方法学

杨云婷：可视化、形式分析

林家健：软件、方法学

蒋丽丽：方法学、数据整理

杨毅：文稿修订

Ethics Approval

本研究动物实验经机构动物护理与使用委员会批准(编号JENNIO-IACUC-2024-A015)，所有作者阅读并认可最终文稿。

Conclusion

KA通过抑制糖酵解和诱导线粒体凋亡在NEPC中发挥显著抗肿瘤作用，这些发现凸显了其作为NEPC治疗药物的潜力。