新型口服小分子GLP-1受体激动剂AZD0186的临床前评价及首次人体I期试验研究

为解决2型糖尿病(T2DM)和肥胖患者对注射型GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)的用药障碍，研究人员开发了新型口服小分子GLP-1RA AZD0186。通过细胞实验、非人灵长类动物(NHP)和转基因小鼠模型证实其可显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)并降低体重。首次人体试验显示其安全性和剂量比例药代动力学特征，为开发口服GLP-1RA提供了重要科学依据。

　　

代谢性疾病领域正面临重大挑战——全球约10.5%的成年人患有糖尿病，超过26亿人受肥胖困扰，这两种疾病常互为因果并引发心血管疾病等严重并发症。虽然注射型GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)如司美格鲁肽能有效控制血糖和体重，但其需要冷链运输、医疗监管注射等特性限制了可及性。这促使科学家们探索更便捷的口服小分子GLP-1RA(smGLP-1RA)，以突破现有疗法的局限性。

为评估新型smGLP-1RA AZD0186的潜力，研究团队采用了多层次的实验策略：通过转染人GLP-1R的细胞系测定cAMP积累和β-arrestin-2募集等体外活性；在肥胖食蟹猴中开展静脉葡萄糖耐量试验(ivGTT)评估胰岛素分泌增强效应；利用基因编辑技术构建表达人GLP-1R的转基因小鼠(hGLP-1R小鼠)进行体重调节研究；最终在健康志愿者中完成首次人体单次递增剂量(SAD)试验(NCT05694741)。

In Vitro评估显示独特药理特性

AZD0186在表达人GLP-1R的CHO细胞中表现出纳摩尔级效力(EC₅₀=0.6 nM)，能浓度依赖性地增强EndoC-βH5细胞的胰岛素分泌。与天然GLP-1(7-36)不同，AZD0186表现为β-arrestin-2部分激动剂，但可完全内化受体，这种差异化特征可能影响其临床效果。

NHP模型验证代谢调节作用

在胰岛素抵抗的肥胖食蟹猴中，静脉注射0.1-0.7 mg/kg AZD0186使胰岛素AUC增加13331-30170 μU/mL*min，显著改善葡萄糖处置率(K_g)。药效学分析显示，当未结合药物浓度达1.28 nM时即产生最大胰岛素分泌反应。

hGLP-1R小鼠证实体重调控机制

口服给药(25 mg/kg每日两次)5天使hGLP-1R小鼠体重降低9.9±2.3%，且伴随短暂摄食减少。后续ivGTT实验显示，单次给药即可显著增加胰岛素AUC(472.1±141.8 nmol/L*min)并降低血糖水平，证实其对β细胞功能的直接作用。

首次人体试验展现临床潜力

在31名健康男性志愿者中，5-150 mg剂量范围的AZD0186呈现近似剂量比例的AUC增长(半衰期1.95-7.76小时)。虽然150 mg组出现恶心(66.7%)等类GLP-1RA不良反应，但所有剂量组均观察到空腹血糖降低，提示靶点 engagement。

这项发表于《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》的研究具有双重意义：一方面，AZD0186作为首个人体试验的smGLP-1RA，证实口服给药可实现GLP-1R的有效激活；另一方面，其独特的β-arrestin-2部分激动特性为理解受体信号传导提供了新视角。尽管因疗效优势不足终止开发，该研究建立的hGLP-1R小鼠模型和NHP ivGTT方案为后续药物评价提供了重要工具。研究者特别指出，口服smGLP-1RA仍需解决半衰期短导致的峰谷波动问题，这可能是未来优化的重要方向。

来自阿斯利康的Weier Qi、Simina M. Boca等作者强调，虽然AZD0186未达预期目标，但其临床前到临床的完整数据链，特别是首次揭示的smGLP-1RA中枢渗透率(大鼠脑血浆比4.4%)，为行业开发更优口服制剂奠定了科学基础。在全球代谢性疾病负担日益加重的背景下，这种知识共享将加速突破性疗法的诞生。