脂肪性肝炎通过改变淋巴细胞毒性与定位加速结直肠癌肝转移的免疫机制研究

推荐：本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)促进结直肠癌肝转移(CRLM)的免疫机制，通过高脂饮食(HFD)和西方饮食(WD)构建小鼠模型，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和免疫组化技术，揭示了WD诱导的MASH（代谢相关脂肪性肝炎）通过上调IL-10/TGF-β1信号、抑制CD8+ T细胞和NK细胞毒性，形成免疫抑制微环境，从而加速CRLM的机制。该研究为MAFLD合并CRLM的免疫治疗提供了新靶点。

　　

肝脏作为结直肠癌(CRC)最常见的远处转移靶器官，其独特的免疫微环境在肿瘤转移中扮演关键角色。随着全球代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)患病率攀升至30%，其与CRC肝转移(CRLM)的关联备受关注。然而，MAFLD及其进展形式——代谢相关脂肪性肝炎(MASH)如何通过免疫调控促进CRLM，仍是未解之谜。来自以色列耶路撒冷希伯来大学的Adi S. Yehezkel团队在《Neoplasia》发表的研究，首次系统揭示了饮食诱导的MASH通过重塑淋巴细胞功能与空间分布，加速CRLM的分子机制。

研究采用高脂饮食(HFD)和西方饮食(WD)分别构建MAFLD和MASH小鼠模型，结合MC38结肠癌细胞脾内注射建立CRLM模型。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析免疫细胞图谱，结合RT-PCR、免疫荧光和流式细胞术等，系统评估了肝脏免疫景观变化。

脂肪性肝病增强CRLM进展

WD喂养1个月即显著增加转移灶数量，4个月后HFD和WD组转移负荷均显著高于正常饮食(ND)组。WD诱导的MASH表型伴随ALT升高和窦周纤维化，而HFD仅引起单纯性脂肪变。

WD-fed小鼠呈现人类MASH特征

scRNA-seq鉴定了130条差异通路，WD组肝脏显示促炎性KC（库普弗细胞）增多、耐受性标志物丢失，与人类MASH病理高度相似。免疫组化证实WD组CD3⁺ T细胞浸润增加，但CD4⁺/CD8⁺比例失衡。

T细胞毒性受损与空间分布异常

尽管WD组肝脏CD8⁺ T细胞数量增加，但其转移灶浸润减少，且呈现耗竭表型（PD1⁺CXCR6⁺），颗粒酶B(Gzmb)表达降低。NK细胞虽未显示转录组差异，但免疫荧光显示其转移灶内Gzmb⁺亚群显著减少。

免疫抑制微环境形成

WD组肝脏IFN-γ、CXCL9/10显著上调，伴随IL-10/TGF-β1升高和Treg（调节性T细胞）增多。空间分析发现MHCII⁺细胞被限制在转移灶外围，而CD163⁺ M2型巨噬细胞在灶内富集。

CD8⁺ T细胞耗竭的意外效应

清除CD8⁺ T细胞后，WD组转移灶减少60%，伴随IFN-γ信号下调。有趣的是，转移灶内NKp46⁺Gzmb⁺ NK细胞浸润增加，抑制性受体NKG2A表达降低，提示CD8⁺ T细胞通过抑制NK细胞功能促进转移。

该研究首次阐明MASH通过三重机制促进CRLM：①诱导CD8⁺ T细胞耗竭并阻碍其向转移灶浸润；②通过IL-10/TGF-β1轴抑制NK细胞毒性；③重塑单核-巨噬细胞空间分布形成免疫豁免微环境。尤为重要的是，发现CD8⁺ T细胞与NK细胞存在功能拮抗，这为MAFLD患者CRLM的联合免疫治疗提供了理论依据——针对PD1⁺耗竭T细胞的干预可能需同步激活NK细胞功能。研究还提示，饮食干预或可成为预防CRLM的可行策略，而scRNA-seq鉴定的CCR5-CCL5等通路可作为潜在治疗靶点。这些发现为理解代谢性疾病与肿瘤转移的免疫交叉调控开辟了新视角。