辛弗林对氯化铝诱导大鼠认知障碍及神经元损伤的神经保护作用及分子机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)中氧化应激、神经炎症和胆碱能功能障碍等关键病理机制问题，Mohit Agrawal团队开展辛弗林(Synephrine)对AlCl3诱导大鼠神经毒性的干预研究。通过行为学测试(OFT/NORT/MWM)、生化指标检测(AChE/BDNF/TNF-α)及分子对接技术，发现辛弗林(80 mg/kg)能显著改善认知功能，其作用机制涉及抑制AChE活性(-6.29 kcal/mol结合能)、调节NF-κB/BDNF通路及抗氧化应激(SOD/CAT/GSH)。该研究为AD治疗提供新型天然药物候选，发表于《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超过5000万，预计2050年将增长至1.52亿。这种毁灭性疾病不仅导致记忆丧失和认知衰退，更给家庭和社会带来沉重负担。目前临床使用的多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。更令人担忧的是，环境因素如铝暴露通过诱导β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，显著增加AD发病风险。在这一背景下，寻找具有多靶点作用机制的天然神经保护剂成为研究热点。

传统中药枳实中的活性成分辛弗林(Synephrine)因其潜在的抗氧化和抗炎特性引起关注。既往研究表明，辛弗林在心血管和代谢性疾病中表现出色，但其对神经系统的保护作用及机制尚不明确。特别是在铝诱导的神经毒性模型中，辛弗林能否通过调节胆碱能系统、氧化应激和神经炎症等多重途径发挥神经保护作用，这些关键科学问题亟待解答。

为系统评估辛弗林的神经保护潜力，Mohit Agrawal团队设计了一项综合性研究。实验选用雄性Wistar大鼠，通过口服AlCl₃(175 mg/kg)建立AD模型，设置对照组、模型组、辛弗林低高剂量组(40/80 mg/kg)和阳性对照多奈哌齐组(5 mg/kg)，持续给药28天。研究采用Open Field Test评估焦虑和运动能力，Novel Object Recognition Test检测识别记忆，Morris Water Maze分析空间学习能力。分子层面通过ELISA测定TNF-α/IL-1β等炎症因子，比色法检测AChE活性和氧化应激指标(MDA/SOD/CAT)，并采用AutoDock Vina进行分子对接验证作用靶点。

3.1 体重与行为学改善

AlCl₃模型组大鼠体重显著下降(↓6.7g)，而辛弗林高剂量组可逆转这一趋势(恢复5.1g)。行为学测试显示，80 mg/kg辛弗林使大鼠在OFT中的运动距离增加20单位，识别记忆测试(NORT)的辨别指数提高0.37，效果接近多奈哌齐组。水迷宫实验中，治疗组逃逸潜伏期缩短49-64秒，提示空间学习能力显著改善。

3.5 生化指标调控

在分子机制层面，辛弗林表现出多重保护作用：

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  胆碱能系统：抑制AChE活性(降低6.63 U/mg蛋白)，分子对接显示其通过氢键结合Thr83/His447(结合能-6.29 kcal/mol)

• •

  氧化应激：降低MDA水平(↓1.77 nmol/mg)，提升SOD(↑102.8 U/mg)和CAT(↑5.8 U/mg)活性

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  神经炎症：使TNF-α和IL-1β分别降低5.38 pg/mg和9.05 pg/mg

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  神经营养：调控BDNF表达，促进神经元存活

3.6 组织病理学验证

海马H&E染色显示，模型组出现明显神经元空泡化和凋亡，而辛弗林治疗组神经元形态接近正常，尤以80 mg/kg组效果最佳，神经毡结构保存完整。

4.讨论与结论

该研究首次系统阐明辛弗林通过三重机制对抗AlCl₃神经毒性：

1. 1.

   作为天然AChE抑制剂，其结合模式类似临床药物多奈哌齐(-8.1 kcal/mol)

2. 2.

   通过NF-κB通路抑制神经炎症，降低促炎因子水平

3. 3.

   重建氧化还原平衡，提升GSH等内源性抗氧化物质

值得注意的是，80 mg/kg辛弗林的效果与5 mg/kg多奈哌齐相当，且具有更好的安全性特征。这为开发基于辛弗林的AD联合治疗方案奠定基础。研究局限性在于未考察β-淀粉样蛋白沉积等AD核心病理特征，未来需在转基因动物模型中进一步验证。

这项发表于《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》的研究，不仅为理解辛弗林的神经保护机制提供新视角，更启示我们：源自传统中药的天然分子可能通过多靶点协同作用，为复杂神经退行性疾病的治疗开辟新途径。随着精准医学的发展，辛弗林这类具有多重生物活性的化合物，或将成为对抗AD武器库中的重要成员。