新型咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物作为抗增殖剂及其对MMP-9酶抑制作用的创新研究

研究人员针对癌症治疗中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制和肿瘤细胞增殖控制难题，设计合成10种新型咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物(2a–2j)。通过1H-NMR/13C-NMR表征和抗增殖实验发现，含氯苯基的2h、2i对A549癌细胞最具活性，而2f、2g对MMP-9抑制率达46.54%和26.81%，分子对接揭示其通过Zn2+结合位点发挥作用。

　　

在肺癌治疗领域，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的过度表达与肿瘤侵袭转移密切相关，而现有化疗药物如顺铂(cisplatin)存在严重毒副作用。咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架因其独特的电子结构和生物活性，成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。本研究通过理性药物设计，将硫代氨基脲单元与咪唑并[1,2-a]吡嗪核心结合，构建了10种新型衍生物，旨在同时实现抗肿瘤活性和MMP-9特异性抑制的双重目标。

研究团队采用核磁共振(¹H-NMR/¹³C-NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行结构确证，通过MTT法评估化合物对肺癌A549细胞和正常L929细胞的毒性差异，采用酶活性实验测定MMP-9抑制率，并运用分子对接技术解析作用机制。

抗增殖活性研究显示，含2-氯苯基(2h)和3-氯苯基(2i)的衍生物对A549细胞抑制效果最佳，IC₅₀值显著低于其他衍生物，且对正常L929细胞无显著毒性，表明氯原子位置影响细胞选择性。MMP-9抑制实验发现2f(4-甲基苯基衍生物)和2g(4-甲氧基苯基衍生物)分别产生46.54%和26.81%的抑制率，显著高于其他类似物。分子对接分析揭示2f通过硫代羰基与Zn³⁰¹形成配位键，同时与His₂₂₆、His₂₃₀产生氢键相互作用，这种独特的"锌离子钳"结构解释了其高效抑制机制。

该研究首次证实咪唑并[1,2-a]吡嗪-硫代氨基脲杂合体可同时靶向肿瘤增殖和MMP-9通路，2f与Zn²⁺活性中心的相互作用模式为后续MMP-9抑制剂设计提供了新思路。虽然化合物活性尚未超越顺铂，但其对正常细胞的安全性优势显著。论文发表于《Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements》，为开发双重作用机制的抗肿瘤药物奠定了重要基础。