通过增强小胶质细胞抗坏血酸转运体SVCT2延缓阿尔茨海默病小鼠模型发病并改善疾病进程

为解决阿尔茨海默病(AD)中维生素C转运障碍导致的抗氧化能力下降问题，葡萄牙i3S研究所团队通过AAV9载体靶向过表达小胶质细胞抗坏血酸转运体SVCT2，发现其可重塑5xFAD小鼠小胶质细胞氧化还原稳态，形成兼具稳态和疾病相关(DAM)特征的"混合表型"，早期干预减少Aβ斑块并预防突触损伤，晚期干预则通过调节分泌组挽救突触可塑性。该研究为AD治疗提供了SVCT2这一新靶点，发表于《Redox Biology》。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)治疗策略的漫长征程中，一个长期困扰科学界的谜团始终未解：尽管AD患者脑内维生素C(抗坏血酸)水平显著降低，但数十年来大量临床试验证明，单纯补充维生素C对改善病情收效甚微。这一矛盾现象暗示着，问题的关键可能不在于全身性维生素C供应不足，而在于其向脑细胞的转运过程存在障碍。近期发表在《Redox Biology》的研究为这一临床悖论提供了全新解释。

葡萄牙i3S研究所的Camila C. Portugal团队将目光聚焦于小胶质细胞——这群大脑中的免疫哨兵上。他们发现，在AD患者和两种AD小鼠模型(5xFAD和APP/PS1)中，负责抗坏血酸转运的关键蛋白SVCT2表达显著降低，导致小胶质细胞"吃不饱"这种重要的抗氧化物质。更令人振奋的是，通过基因工程手段增强小胶质细胞的SVCT2表达，不仅能延缓疾病发生，还能在疾病确立后改善认知功能，这种"双时相"治疗效果为AD治疗提供了全新思路。

研究团队运用了多项关键技术：通过立体定位注射AAV9-CD68载体实现小胶质细胞特异性SVCT2过表达；采用流式细胞术和OxiSelect?试剂盒检测SVCT2表达及抗坏血酸含量；利用RNA测序分析小胶质细胞转录组；通过高分辨率成像和ELISA评估Aβ负荷；结合Morris水迷宫和新型物体识别测试评估认知功能；采用电生理记录突触可塑性；并运用LC-MS/MS进行突触体蛋白质组学分析。

研究结果

5xFAD小胶质细胞中SVCT2表达和抗坏血酸含量降低

流式细胞分析揭示5xFAD小鼠小胶质细胞SVCT2表达呈年龄依赖性下降，6月龄时细胞内抗坏血酸含量较野生型降低40%，这与AD患者尸检结果一致。

SVCT2过表达重构5xFAD小胶质细胞氧化还原景观

RNA-seq显示SVCT2过表达触发328个基因上调和193个下调，形成独特的氧化还原重编程特征。功能验证证实其显著降低Aβ_1-42诱导的ROS产生，这种抗氧化效应在体内外实验中均得到验证。

SVCT2驱动的氧化还原重编程调控5xFAD小胶质细胞反应

转录组分析发现SVCT2过表达小胶质细胞同时高表达疾病相关标记物(如Cd11c、Lpl)和稳态基因(如Cx3cr1)，形成"混合"表型。GO分析显示这种表型增强吞噬小泡形成和溶酶体活性等清除功能。

早期SVCT2过表达减少5xFAD淀粉样病理

高分辨率成像显示SVCT2过表达使Aβ斑块面积减少35%，中大型斑块的小胶质细胞覆盖率提升2倍。APP/PS1模型验证了这一效果的普适性，并发现突触密度同步增加。

发病前SVCT2过表达预防记忆缺陷和突触可塑性损伤

行为学测试显示治疗组小鼠在新物体识别和Morris水迷宫中的表现与野生型相当。电生理记录发现θ-爆发刺激诱导的LTP幅度显著改善，突触基础传递增强，但配对脉冲 facilitation(PPF)无变化，提示作用主要位于突触后。

SVCT2过表达重塑突触线粒体蛋白质组

蛋白质组学鉴定出85个上调蛋白(如Cox5a、Atp5e等线粒体电子传递链组分)和52个下调蛋白。JC-1检测证实线粒体膜电位提升，ATP含量增加45%，显示突触能量代谢显著改善。

晚期干预重塑小胶质细胞分泌组特征

在6月龄(已发病)小鼠中干预发现，虽然Aβ负荷未减少，但RNA-seq显示1093个基因特异性改变，主要涉及内质网、高尔基体和分泌通路重组，提示微环境调控成为主要作用机制。

晚期SVCT2过表达挽救记忆和突触可塑性

10月龄小鼠仍表现出认知功能改善和LTP恢复。突触体蛋白质组发现167个特异性改变蛋白，包括突触后支架蛋白EphB2上调，这可能是挽救NMDAR功能的关键。

讨论与意义

该研究首次阐明SVCT2在AD中小胶质细胞功能障碍中的核心地位，揭示其通过"双时相"机制发挥作用：早期通过形成"混合"表型小胶质细胞增强Aβ清除，晚期则通过分泌组重塑支持突触功能。特别重要的是，研究解释了为何单纯补充维生素C在临床试验中屡屡失败——问题不在于摄入量，而在于患病细胞SVCT2介导的摄取能力下降。

从转化医学角度看，该研究提出了若干创新方向：SVCT2可作为AD分期治疗的精准靶点；小胶质细胞氧化还原重编程策略可能适用于其他神经退行性疾病；AAV介导的SVCT2递送系统具有临床转化潜力。当然，从小鼠模型到人类应用还存在诸多挑战，包括AAV递送的安全性优化、长期疗效评估等。但无论如何，这项研究为突破AD治疗瓶颈提供了全新视角，将抗氧化治疗从"补充什么"推向"如何摄取"的新维度。