综述：氧化还原活性硫代钼酸盐的作用机制、治疗应用与发展前景

这篇综述系统阐述了硫代钼酸盐（TTM）作为铜螯合剂和硫化氢（H2S）供体的双重作用机制，涵盖其在威尔逊病（ATP7B突变）、癌症（VEGF/NF-κB通路抑制）、炎症纤维化（TGF-β/LOX调控）及缺血再灌注损伤（CcOx抑制/ROS调节）等领域的治疗潜力，并探讨了其药学开发挑战与转化前景。

　　

硫代钼酸盐：多面手药物的百年探索

引言

从19世纪瑞典化学家Berzelius首次合成四硫代钼酸盐（TTM）开始，这类含钼化合物便展现出独特的生物活性。早期兽医研究发现其通过形成铜-硫代钼酸盐-蛋白三元复合物缓解反刍动物铜中毒，由此开启了其在威尔逊病（一种ATP7B基因突变导致的铜代谢障碍疾病）中的应用。近年来，研究者们更揭示了TTM作为慢释放硫化氢供体的新机制，为其在癌症、炎症和器官保护等领域的应用提供了全新视角。

合成与结构演进

TTM的核心结构是[MoS₄]^2-，早期通过硫化氢与钼酸盐反应制得。现代药物化学已开发出更稳定的双胆碱盐（BCTTM），其通过铵盐与胆碱氢氧化物置换获得。晶体结构分析显示，TTM与铜伴侣蛋白Atox1可形成[TTM][(Cu)(Cu-Atx1)]₃复合物，这种S₆Cu₄MoS₄簇结构直接干扰铜的细胞内转运。

铜代谢疾病的克星

在威尔逊病中，TTM通过双重机制发挥作用：肠道内直接结合膳食铜阻止吸收，血液中螯合游离铜促进排泄。临床研究显示，相比传统螯合剂青霉胺，TTM不会引发神经症状恶化，这得益于其不动员肝脑铜库的特性。最新III期试验证实，BCTTM能显著降低血清非铜蓝蛋白结合铜水平，但对其促进胆汁排泄的能力仍需进一步验证。

抗癌战场的多靶点武器

肿瘤微环境对铜的依赖使TTM成为潜在抗癌剂：

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  血管生成抑制：通过下调NF-κB减少VEGF和bFGF产生，阻断内皮细胞迁移

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  代谢重编程：抑制CcOx活性加剧Warburg效应，同时降低HIF-1α稳定性

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  耐药逆转：竞争性结合Atox1/ATP7B，阻止顺铂外排并增强其细胞毒性

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  信号通路干预：破坏铜-MEK1相互作用，增强BRAF抑制剂（如维莫非尼）疗效

值得注意的是，TTM在晚期实体瘤单药治疗中效果有限，但在预防三阴性乳腺癌复发等辅助治疗中展现出独特价值。

炎症与纤维化的调控者

铜离子参与LOX酶活性和TGF-β信号传导，TTM通过：

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  减少促炎因子（TNF-α、IL-6）释放

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  抑制胶原交联关键酶LOX

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  下调纤维化核心介质TGF-β

  在原发性胆汁性肝硬化患者中，TTM能显著改善肝功能指标，但其在肺纤维化中的应用仍需更多临床证据。

神经保护的双刃剑

阿尔茨海默病（AD）模型中，TTM表现出双重可能：

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  铜螯合作用减少Aβ聚集和氧化损伤

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  硫化氢供体功能激活PI3K/Akt通路改善突触可塑性

  但近期研究发现AD患者脑内硫化氢代谢物水平与认知衰退正相关，提示需精确调控硫化物剂量。

缺血再灌注损伤的守护者

TTM作为H₂S供体的新机制：

1. 1.

   代谢刹车：可逆性抑制CcOx，降低线粒体膜电位（ΔΨm）和ROS爆发

2. 2.

   抗氧化增强：通过KEAP1/NRF2通路上调GPx等抗氧化酶

3. 3.

   氧化还原循环：可能作为多硫化物供体参与谷胱甘肽（GSH）再生

   在猪心肌梗死模型中，单次静脉注射TTM使梗死面积减少40%，其快速起效特性（优于物理降温）为急性血管再通治疗提供了新思路。

挑战与展望

TTM的临床应用面临两大矛盾：作为铜螯合剂需长期口服维持，而作为硫化氢供体需急性静脉给药。未来开发方向包括：

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  优化固体稳定性（避免Mo₂S₇聚合物形成）

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  精准调控硫释放动力学

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  平衡铜耗竭与硫化物效应的时空关系

  这种"一药双效"的特性既是挑战也是机遇，在个性化医疗时代可能开辟金属药物研究的新纪元。