脂肪组织基因表达与纵向临床表型作为脂质调节药物使用的早期生物标志物研究

本研究针对心血管疾病(CVD)预防中的关键挑战，通过整合英国TwinsUK队列的纵向临床数据和脂肪组织转录组学分析，揭示了44种与未来脂质调节药物使用显著相关的临床表型，并鉴定出15个差异表达基因(如ESM1、RCAN2、SOCS3)及1212个潜在标志基因。研究首次证实脂肪组织基因表达联合临床特征可显著提升预测效能(AUC=0.919)，为CVD早期风险分层提供了新型分子标志物和机器学习预测模型，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

心血管疾病(CVD)长期占据全球死亡原因首位，其中脂质代谢紊乱是核心致病因素。尽管他汀类药物等脂质调节药物能有效控制病情，但临床仍缺乏早期预警指标。传统风险评估主要依赖血脂水平等静态指标，难以捕捉疾病发生前的分子级联反应。更棘手的是，作为重要内分泌器官的脂肪组织，其在脂质代谢失调前的基因表达变化尚未系统解析。

为此，Max Tomlinson团队利用英国TwinsUK双胞胎队列的独特资源，开展了一项跨越15年的前瞻性研究。研究纳入6963名基线未用药的参与者，通过分析103项临床表型（包括DXA体成分扫描）和766份脂肪组织转录组数据，首次构建了从分子特征到临床表型的多维预警体系。

关键技术方法包括：1) 基于英国国家处方集(BNF)的用药数据分类；2) 双能X线吸收仪(DXA)量化体脂分布；3) RNA-seq检测皮下脂肪组织基因表达；4) DESeq2和limma-voom双平台差异表达分析；5) H2O自动化机器学习构建预测模型。

临床表型与药物使用的关联

分析发现28项基线表型与未来用药显著相关，包括升高的载脂蛋白B(apolipoprotein B)、LDL-C（p=1×10^-23）和内脏脂肪面积（p=3.45×10^-6）。16项表型轨迹显示，用药组的内脏/臀脂比增速更快，而血脂水平因治疗干预呈下降趋势。

脂肪组织基因表达特征

19种临床表型与脂肪组织基因表达相关，其中内脏/安卓脂肪比变化关联367个基因，富集于三羧酸循环（p=1.86×10^-8）和线粒体基质（p=7.92×10^-14）。差异表达分析鉴定出15个FDR<10%的基因，血管生成标志物ESM1表达上调2.16倍（p=3.63×10^-17），而线粒体假基因MTATP6P1等下调。

机器学习预测模型

整合1212个差异表达基因与临床特征的最优模型AUC达0.919，显著优于传统ASCVD评分(AUC=0.722)。变量重要性分析显示，载脂蛋白B和SERPINA5等基因表达最具预测价值。

该研究开创性地证实，脂肪组织转录组变化可早于临床症状5-10年预警脂质代谢紊乱。血管生成基因ESM1和线粒体功能相关基因的异常表达，提示脂肪组织微环境缺氧和能量代谢重编程可能是CVD的早期驱动因素。研究建立的组合预测模型为精准预防提供了新工具，但需注意队列中82%为女性的局限性。未来可通过多组学整合进一步解析脂肪组织在CVD发生中的时空调控机制。