两亲性胆汁酸-氨基酸偶联物作为可持续有机催化剂用于水相不对称Aldol反应：从分子设计到聚集控制选择性

研究人员针对传统有机催化反应中溶剂毒性大、立体选择性调控难等问题，创新性地设计了两亲性胆汁酸-氨基酸偶联物（如L-proline和L-phenylalanine衍生物），实现了水相中不对称Aldol反应的高效催化（产率高达99%），并首次通过调控催化剂结构实现syn/anti非对映异构体的选择性控制（dr 77:23至97:3），为绿色化学合成提供了新策略。

　　

在有机合成领域，如何实现高效、绿色的不对称催化一直是科学家们追逐的目标。传统的Aldol反应（碳碳键形成反应）通常需要有机溶剂和金属催化剂，不仅对环境不友好，还面临立体选择性调控的挑战。更令人头疼的是，水作为最环保的溶剂，却因会干扰反应过渡态而长期被排除在选项之外。面对这些难题，Venanzio Raglione团队独辟蹊径，将目光投向了自然界中天然存在的两亲性分子——胆汁酸。

胆汁酸是肝脏分泌的类固醇化合物，具有独特的刚性骨架和两亲性特征（既有亲水基团又有疏水尾巴）。研究人员巧妙地将胆汁酸与氨基酸（如L-脯氨酸和L-苯丙氨酸）结合，创造出一类全新的"生物基表面活性剂-氨基酸"偶联催化剂。这些催化剂不仅能在纯水中高效工作，还能通过分子设计精准调控反应的非对映选择性——L-脯氨酸衍生物主要生成anti产物（dr高达97:3），而L-苯丙氨酸衍生物则偏好形成syn产物。这项突破性研究发表在《Tetrahedron Green Chem》上，为绿色化学开辟了新路径。

研究团队运用多学科交叉手段：通过有机合成构建胆汁酸-氨基酸偶联物（如化合物1、2a-b）；采用核磁共振和手性HPLC分析产物立体构型；利用密度泛函理论（DFT）计算关键过渡态能量；结合分子动力学（MD）模拟揭示催化剂聚集行为。所有反应均在纯水中进行，避免了有机溶剂的使用。

分子设计与合成

团队设计合成了三大类催化剂：胆汁酸-L-脯氨酸偶联物（1）、胆汁酸-L-苯丙氨酸偶联物（2a-b）以及胆汁酸氨基衍生物（3a-d）。其中化合物1通过C-3位氨基与L-脯氨酸缩合获得，其合成路线涉及羟基甲磺酰化、叠氮取代、还原胺化等多步反应。

催化性能评估

在模型反应（对硝基苯甲醛与环己酮的Aldol反应）中，10 mol%的催化剂1可实现99%产率和77:23的anti/syn选择性。值得注意的是，单独使用L-脯氨酸时反应完全不能进行，证明胆汁酸的两亲性结构对催化至关重要。底物拓展实验显示，吸电子基团（如-NO₂、-Br）能显著提高产率，而对甲氧基苯甲醛仅得50%产率，符合Hammett电子效应规律。

绿色化学指标

该体系的E因子（63）远低于文献报道值（DMSO体系为565），原子经济性达100%，Eco-Scale评分78.5分。催化剂1可循环使用5次且活性保持稳定，凸显其工业化潜力。

计算机制研究

DFT计算发现，催化剂1的trans-烯胺过渡态（TS-1-enam2）能量最低（ΔG_rel=0 kcal/mol），与实验观察的anti选择性一致。MD模拟则揭示：1形成有序胶束使催化位点暴露，而2b和3c的氨基会埋入疏水核心，这种聚集态差异解释了其相反的立体选择性。

这项研究的意义不仅在于开发了新型生物基催化剂，更开创了"通过聚集控制选择性"的新范式。胆汁酸骨架的刚性使催化剂能形成稳定胶束，而氨基酸残基的灵活变化则为立体选择性调控提供了开关。这种将分子设计与超分子行为相结合的策略，为发展更智能的绿色催化体系指明了方向。正如作者强调的，未来研究可进一步探索其他天然两亲性分子与生物催化剂的组合，或许能解锁更多令人惊喜的合成可能性。