USF2通过PEX3/SLC25A17-JAK2/STAT3通路调控脂代谢促进肺腺癌进展的机制研究

本研究揭示了转录因子USF2在肺腺癌（LUAD）中的关键作用：通过直接激活PEX3转录，上调SLC25A17表达，进而激活JAK2/STAT3信号通路，驱动肿瘤细胞脂代谢异常（表现为甘油三酯、胆固醇升高及脂肪酸合成酶FASN上调），最终促进LUAD进展。该发现为LUAD的靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

USF2通过PEX3介导的SLC25A17上调调控JAK2/STAT3通路影响脂代谢并促进肺腺癌进展

Abstract

上游刺激因子2（USF2）在多种癌症中被鉴定为致癌因子，但其在肺癌中的具体生物学功能和分子机制尚未完全阐明。本研究发现USF2在肺腺癌（LUAD）组织和细胞中显著上调。敲低USF2可抑制A549细胞增殖和侵袭并诱导凋亡，而过表达USF2则通过升高甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸水平，上调脂肪酸合成酶（FASN）并下调酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1），促进A549细胞脂代谢异常。机制上，USF2直接结合过氧化物酶体生物发生因子3（PEX3）的启动子驱动其转录激活。上调的PEX3通过与溶质载体家族25成员17（SLC25A17）相互作用提升其蛋白水平，进而加剧LUAD细胞脂代谢紊乱。敲低PEX3可逆转USF2过表达对A549细胞的影响。此外，SLC25A17过表达通过激活Janus激酶2/信号转导和转录激活因子3（JAK2/STAT3）通路加剧脂质堆积，而JAK2抑制剂AG490能消除该效应。最后，裸鼠移植瘤模型证实USF2敲低可抑制异种移植小鼠的脂代谢异常和肿瘤生长。本研究阐明USF2通过促进PEX3转录激活增强SLC25A17介导的JAK2/STAT3信号，从而加速LUAD进展。

Introduction

肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌（LUAD）占主导亚型，具有增殖快、侵袭性强和易耐药的特点。脂代谢重编程在肿瘤进展中起关键作用，但LUAD中相关机制仍不清楚。USF2作为转录因子参与多种癌症进程，但其在LUAD脂代谢调控中的作用未见报道。过氧化物酶体生成因子PEX3是脂代谢的核心调控者，近期研究提示其在黑色素瘤中通过MAPK通路影响肿瘤发展，但在LUAD中的作用未知。本研究首次揭示USF2-PEX3-SLC25A17轴通过JAK2/STAT3通路驱动LUAD脂代谢异常的分子机制，为靶向干预提供新思路。

Conclusion

本研究证实USF2通过转录激活PEX3上调SLC25A17，进而激活JAK2/STAT3信号通路，最终导致LUAD细胞脂代谢异常和肿瘤进展。该发现不仅深化了对LUAD发病机制的理解，更为开发基于脂代谢调控的精准治疗策略提供了理论依据。