Irf4通过线粒体ROS依赖性支链氨基酸代谢调控苯暴露诱导的造血干细胞衰老机制研究

《Toxicologie Analytique et Clinique》：Irf4 participates in benzene-induced hematopoietic senescence through mitochondrial ROS-dependent BCAA catabolism

本研究揭示了苯暴露通过上调干扰素调节因子4（Irf4）表达，激活线粒体活性氧（mitoROS）依赖的支链氨基酸（BCAAs）过度分解代谢，进而诱发造血祖细胞（HSPCs）衰老和造血功能障碍。创新性提出代谢-衰老轴在苯致血液毒性中的作用机制，为BCAA膳食干预和Trametinib靶向治疗提供新策略。

　　

Highlight

背景

苯作为广泛存在于生活（油漆、烟草）和生产（石油精炼、塑料合成）环境中的挥发性化学物，长期低剂量暴露主要导致外周血细胞减少，严重时可引发急性髓系白血病（AML）。全球疾病负担（GBD）数据显示，1990-2019年间职业性苯暴露导致的AML死亡占全死因的13.51%。

动物实验设计

所有实验遵循ARRIVE指南和《实验动物护理使用指南》，并经首都医科大学动物伦理委员会批准（AEEI-2020-168）。针对苯暴露人群以青年男性为主的特点，选用雄性C57BL/6J小鼠建立模型。

苯中毒模型构建

通过3个月间歇性苯蒸气吸入暴露，成功建立小鼠苯中毒模型。10 ppm苯暴露显著降低白细胞（WBC）数量，50 ppm组更出现全血细胞减少。体外实验采用苯代谢物1,4-BQ处理造血祖细胞系FDC-P1，呈现剂量依赖性衰老特征。

讨论

多组学联合分析表明，Irf4通过上调支链氨基酸转氨酶1（Bcat1），诱发线粒体氧化应激（mitoROS）依赖的BCKDH异常活化，导致BCAAs过度分解。补充BCAAs可有效逆转苯诱导的细胞衰老和造血损伤，揭示代谢重编程在血液毒性中的核心作用。

结论与意义

本研究首次阐明Irf4/mitoROS/BCAAs轴在苯致造血衰老中的调控机制，不仅为理解环境暴露与血液系统退行性病变提供新视角，更为开发Trametinib靶向治疗和BCAA营养干预策略奠定理论基础。