脑脊液总tau蛋白作为突触退化的新型生物标志物：跨越阿尔茨海默病谱系的双队列研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)生物标志物模型中脑脊液总tau蛋白(t-tau)的病理学意义展开深入探索。研究人员通过分析1692名认知未受损(CU)和受损(CI)个体的双队列数据，首次证实t-tau与突触退化标志物(如神经颗粒蛋白Ng和SNAP25)的关联强度显著高于传统神经退行性标志物(海马体积HCV和神经丝轻链蛋白NfL)。该发现为AD早期突触损伤的监测提供了新视角，对优化现有生物标志物模型具有重要临床价值。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的病理机制解析始终面临关键挑战：如何区分突触功能损伤与神经元死亡这两个相互关联却又独立的病理进程？传统观点将脑脊液总tau蛋白(t-tau)归类为神经退行性变的生物标志物，但其与突触特异性蛋白的强相关性暗示着更复杂的生物学意义。随着AD研究进入精准医疗时代，厘清t-tau的病理指向性对早期干预策略制定具有决定性意义。

这项发表于《Nature Communications》的研究通过创新性的双队列设计，揭示了t-tau作为突触退化 proxy 的潜在价值。研究团队整合了阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)和威斯康星州阿尔茨海默病预防登记(WRAP)两大队列的1692名参与者数据，涵盖认知未受损(CU)和受损(CI)群体。通过系统比较t-tau与突触标志物(神经颗粒蛋白Ng、突触小体相关蛋白25 SNAP25)及经典神经退行性标志物(海马体积HCV、神经丝轻链蛋白NfL)的关联模式，研究首次提供了t-tau病理学定位的实证依据。

关键技术方法包括：1) 多中心队列整合(ADNI和WRAP)；2) 脑脊液生物标志物检测(Elecsys?平台测定Aβ₄₂/t-tau，Simoa技术检测Ng/SNAP25)；3) 神经影像分析(FreeSurfer处理海马体积)；4) 统计建模(偏R²分析和AIC模型比较)。

CSF t-tau与突触标志物的强关联

在CU和CI群体中，t-tau与Ng(r=0.886/0.792)和SNAP25(r=0.868/0.776)的相关系数显著高于其与HCV(r=0.056/0.189)或NfL(r=0.472/0.266)的相关性。线性回归显示t-tau与突触标志物的β值(Ng:2.49; SNAP25:2.02)是神经退行性标志物的1.5-3倍。

突触标志物主导t-tau变异解释

偏R²分析显示突触标志物解释t-tau变异的86%(CU)和74%(CI)，而神经退行性标志物仅解释12%-17%。AIC模型比较证实突触模型(179/163)显著优于神经退行模型(518/259)。

突触异常独立升高t-tau水平

在仅存在突触异常(S+/N-)的个体中，t-tau水平显著高于仅神经退行性异常组(S-/N+)，这种差异在校正Aβ负担后仍存在。当使用NfL定义神经退行性时，N+/S+组的t-tau水平达到峰值。

研究结论挑战了传统AD生物标志物分类体系，证实t-tau更可能反映突触而非轴突/神经元退化。这一发现具有三重意义：1) 为AD病理分期提供新视角，支持突触损伤早于广泛神经退行性变的假说；2) 解释了为何t-tau在临床前阶段即可出现异常；3) 为靶向突触保护的临床试验提供了新型疗效监测指标。性别分层分析进一步揭示女性群体中t-tau与突触标志物的关联更强，这可能是AD性别差异的重要机制。

该研究通过多模态数据融合，将tau蛋白的生理功能(调节突触可塑性)与临床观察有机结合。未来研究可进一步探索：1) t-tau亚型与特定突触病理的对应关系；2) 突触特异性tau在AD治疗反应预测中的应用价值；3) 不同神经退行性疾病中t-tau病理指向性的异质性。这些发现为重新审视AD生物标志物体系提供了理论基石。