BCG诱导的先天免疫训练增强TH17反应：连接先天与适应性免疫的新机制

本研究揭示了BCG疫苗通过诱导巨噬细胞训练免疫（trained immunity）增强TH17细胞反应的新机制。研究人员通过体外共培养实验发现，BCG训练的巨噬细胞通过直接接触依赖方式促进TH17极化，并在人体BCG疫苗接种队列中验证了这一现象。该发现为理解疫苗异源保护效应提供了新视角，对感染防御和免疫治疗策略开发具有重要意义。

　　

在免疫学领域，疫苗的保护作用传统上被认为主要通过激活适应性免疫系统来实现。然而，流行病学研究观察到一些有趣现象：某些活疫苗如卡介苗（BCG）不仅能预防目标疾病结核病，还能提供对其他感染的广泛保护。这种"异源保护效应"背后的机制长期困扰着研究人员。近年来兴起的"训练免疫"（trained immunity）理论为解释这一现象提供了新思路——先天免疫细胞也可能形成某种形式的"记忆"。

训练免疫是指先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞等）在接触某些刺激后，表观遗传和代谢发生重编程，从而对后续刺激产生更强反应的能力。BCG和β-葡聚糖（β-glucan）是已知能诱导训练免疫的典型刺激物。虽然训练免疫增强先天免疫细胞抗菌功能（如细胞因子和活性氧产生）已被广泛研究，但其对适应性免疫特别是T细胞反应的影响仍知之甚少。这正是Leonie S. Helder等人在《Journal of Leukocyte Biology》发表的研究试图解答的关键科学问题。

研究人员采用的主要技术方法包括：从健康供体（经知情同意）分离外周血单核细胞（PBMCs）和单核细胞；建立体外训练免疫模型（使用β-glucan或BCG刺激）；多参数流式细胞术分析细胞表面标志物和细胞内细胞因子；直接和间接（Transwell）共培养系统研究T细胞-巨噬细胞互作；利用300BCG队列（325名BCG疫苗接种者）进行临床验证；全基因组关联分析（GWAS）探索遗传变异与免疫表型的关联。

研究结果部分：

"BCG或β-glucan训练的巨噬细胞准备进行抗原呈递"：通过t-SNE和FlowSOM分析发现，训练后的巨噬细胞可分成8个亚群，其中某些亚群（如群体1和6）高表达CD40、CD86等共刺激分子和MHC分子（HLA-DR、HLA-DM等）。训练巨噬细胞在LPS刺激后产生更多IL-6、TNF、IL-23（IL-12p40）和IL-1β。

"与训练巨噬细胞共培养导致TH17极化"：与BCG训练巨噬细胞共培养14天后，CD4⁺ T细胞中TH17（CCR6⁺CXCR3^-）比例显著增加，而TH1比例降低。这种TH17偏倚伴随RORγt⁺ T细胞增多，但T-bet⁺或GATA3⁺ T细胞无变化。有趣的是，虽然TH17数量增加，但其增殖程度反而降低。

"训练巨噬细胞促进TH17极化需要T细胞与巨噬细胞直接接触"：Transwell实验表明，仅当T细胞与BCG训练巨噬细胞直接接触时才能观察到TH17比例增加和IL-17产生增强，说明细胞间直接相互作用而非可溶性因子起关键作用。

"训练巨噬细胞增强对不同刺激的TH17偏倚"：用金黄色葡萄球菌（S. aureus）、R848（TLR7/8激动剂）或钥孔戚血蓝蛋白（KLH）脉冲巨噬细胞后，训练巨噬细胞能进一步增强TH17反应，表明这种效应具有抗原非特异性。

"人体BCG疫苗接种反映体外共培养中TH17增强的特征"：在300BCG队列中，BCG疫苗接种90天后外周血TH17比例显著增加，而TH1比例降低。GWAS分析发现CD40基因附近SNP（rs8123864）与接种后IL-17产生能力相关。

这项研究首次系统阐明了BCG诱导的训练免疫如何通过巨噬细胞调节TH17反应。主要创新点在于：发现训练免疫不仅增强先天免疫功能，还能重塑适应性免疫；揭示TH17极化需要T细胞-巨噬细胞直接接触的机制；在人体疫苗接种队列中验证了体外发现。这些发现对理解疫苗异源保护效应、开发新型免疫调节策略（如抗感染、抗肿瘤）具有重要价值。特别是TH17细胞在黏膜免疫、自身免疫和肿瘤微环境中的双重作用，使得这一发现可能带来广泛临床应用。研究也存在一些局限，如训练免疫对组织驻留巨噬细胞的影响、TH17功能异质性等，为未来研究指明了方向。