Δ133p53亚型通过增强TLR4功能促进肿瘤生长的分子机制研究

本研究针对肿瘤抑制蛋白TP53的亚型Δ133p53在肿瘤微环境中的关键作用展开深入探索。研究人员通过质谱分析、细胞表面蛋白标记和动物模型等技术，首次揭示Δ133p53通过上调TLR4及其激动剂API5的表达，改变肿瘤细胞表面蛋白组，进而促进肿瘤生长和转移的分子机制。该发现为靶向Δ133p53/TLR4信号通路的新型抗肿瘤策略提供了重要理论依据，对改善TP53突变肿瘤患者的治疗具有重要临床意义。

　　

在肿瘤生物学领域，TP53基因的异常一直被视为癌症发生的核心事件。然而，近年来科学家们发现，除了经典的TP53突变外，其亚型蛋白Δ133p53在肿瘤进展中扮演着重要角色。这种缺乏N端转录激活域的亚型不仅丧失了抑癌功能，反而获得了促癌特性，与肿瘤转移和不良预后密切相关。但Δ133p53究竟如何重塑肿瘤微环境、促进恶性进展，这一关键科学问题亟待解答。

《Carcinogenesis》最新发表的研究成果为这一谜题提供了重要线索。研究团队采用多学科交叉方法，通过建立稳定表达Δ133p53亚型的细胞系，运用生物素标记结合质谱技术系统分析细胞表面蛋白变化，并在小鼠模型中验证关键发现。特别值得注意的是，研究人员创新性地使用了细胞表面运输抑制剂（monensin和brefeldin A）和TLR4特异性抑制剂（TAK-242）进行功能干预实验。

研究结果部分，"Inhibiting cell surface trafficking reduces tumour growth in Δ122p53 tumours"小标题下的实验表明，抑制细胞表面蛋白运输可显著延缓Δ122p53肿瘤的生长速度，并降低转移发生率。通过免疫组化证实，Δ122p53肿瘤中增殖标志物pMAPK和ki67表达明显升高。

"Characterisation of proteins altered on the A133p53/A122p53 cell surface"部分通过质谱分析鉴定出61个在Δ133p53细胞表面上调的蛋白，包括已知的癌症相关蛋白EGFR、ENO1等，以及新发现的API5、TLR4等关键分子。基因本体分析显示这些蛋白富集于细胞迁移、免疫调节等重要通路。

"API5 increases TLR4 signalling in A133p53/A122p53 cells"部分揭示了Δ133p53通过双重机制激活TLR4信号：一方面增加TLR4在细胞表面的表达，另一方面促进其激动剂API5的分泌。ELISA和RNAscope实验证实，Δ133p53细胞条件培养基可诱导抗原呈递细胞产生IL-6，这一效应可被API5抗体或TLR4抑制剂阻断。

"Inhibiting TLR4 signalling reduces Δ122p53 tumour growth"部分显示，TLR4抑制剂TAK-242可显著延长Δ122p53肿瘤小鼠的生存期，并减少肿瘤中免疫抑制性细胞（CD3+ T细胞、CD163+巨噬细胞等）的浸润，但对对照肿瘤影响不大。

在讨论部分，作者强调这项研究首次系统阐明了Δ133p53通过重塑细胞表面蛋白组促进肿瘤进展的机制，特别是发现了TLR4/API5这一对新的调控轴。这一发现不仅解释了Δ133p53阳性肿瘤更具侵袭性的分子基础，更重要的是为临床治疗提供了新靶点。研究者特别指出，针对TLR4的干预策略可能成为TP53突变肿瘤的潜在治疗选择，但同时也需考虑TLR4在免疫调节中的复杂作用。该研究为理解肿瘤微环境调控提供了新视角，对开发精准抗癌策略具有重要指导意义。