基于通路先验的深度神经网络甲基化分析(PROMINENT)：一种用于表型预测的可解释基因水平DNA甲基化深度学习方法

本文推荐：研究者开发了PROMINENT（整合通路信息的深度神经网络甲基化分析），这是一种创新性的可解释深度学习模型，通过整合基因水平DNA甲基化数据与GO/KEGG通路先验知识，显著提升了表型预测准确性（如儿童哮喘、特发性肺纤维化IPF和首发精神病FEP）。该方法采用SHAP（SHapley加性解释）技术解析关键基因和通路，在计算效率和生物学解释性上均优于传统方法（如弹性网络和MethylNet）。

　　

亮点

• 提出PROMINENT框架，首次将通路先验知识整合到DNA甲基化深度学习中

• 通过SHAP值实现"黑箱模型"的可视化解读，精准锁定疾病相关基因（如GATA3在哮喘中的作用）

• 在IPF和FEP数据集上AUC提升15-20%，计算速度较MethylNet快3倍

背景

DNA甲基化（DNAm）作为哺乳动物发育关键的表观遗传标记，受遗传变异[1]和环境因素[2]双重调控。传统EWAS（表观基因组关联研究）采用的线性模型（如弹性网络）难以捕捉甲基化-表型间的非线性关系，而现有深度学习方法（如MethylNet）又缺乏生物学解释性。

方法创新

PROMINENT采用四级架构：

1. 1.

   基因水平聚合：将CpG位点β值通过滑动窗口法整合为基因甲基化评分

2. 2.

   通路先验层：加载KEGG通路中基因共调控关系作为模型约束条件

3. 3.

   混合学习：并联使用全连接层和注意力机制捕捉跨通路交互

4. 4.

   SHAP解析：通过博弈论算法量化各通路贡献度（例如发现IL-4信号通路在哮喘中SHAP值达0.32）

结论

PROMINENT成功破解了甲基化数据的"高维度诅咒"，其创新性体现在：

① 首次实现通路指导下的甲基化深度学习（GO版模型F1-score达0.89）

② 计算耗时从MethylNet的72小时缩短至<24小时

③ 发现IPF中TGF-β通路甲基化异常的新证据