综述：氧化还原架构的信号网络在心脏纤维化中的作用

这篇综述系统阐述了活性氧（ROS）作为核心调控分子，通过TGF-β、MAPK、NF-κB和PI3K/Akt四条关键通路驱动心脏纤维化的分子机制，揭示了ROS介导的信号网络交叉对话如何形成自我维持的恶性循环，并提出了靶向ROS及其下游节点的治疗策略。

　　

氧化还原架构的信号网络在心脏纤维化中的作用

心脏纤维化是心肌损伤后过度的细胞外基质（ECM）沉积导致的病理过程，主要表现为胶原蛋白过度积累，最终引起心室壁僵硬和心功能不全。这一过程的核心调控者是活性氧（ROS），它们既是纤维化启动者，又是关键信号通路的放大器。

ROS的来源与作用

线粒体氧化磷酸化、NADPH氧化酶催化O₂还原为超氧化物阴离子，以及解偶联的一氧化氮合酶（NOS）是ROS的主要来源。生理状态下ROS参与信号传导，但过量产生时会激活四大促纤维化通路：TGF-β、MAPK、NF-κB和PI3K/Akt，形成自维持网络。

TGF-β信号的核心地位

TGF-β通过Smad依赖和非依赖途径驱动纤维化。Smad途径中，磷酸化的Smad2/3与Smad4形成复合物进入细胞核，上调I型胶原（COL1A1）、III型胶原（COL3A1）和α-SMA（ACTA2）的表达；同时诱导纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）和基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）抑制ECM降解。非Smad途径则通过MAPK和PI3K/Akt进一步放大纤维化信号。

动态交互网络

ROS通过氧化修饰直接激活TGF-β受体，同时增强MAPK的磷酸化级联反应。NF-κB通路在ROS刺激下促进炎症因子释放，而PI3K/Akt通路则调控肌成纤维细胞存活和迁移。这些通路的交叉对话形成正反馈循环，使纤维化持续进展。

治疗展望

未来研究需聚焦于亚细胞ROS梯度对特定心脏细胞群的差异化调控，开发细胞特异性抗氧化递送系统，并探索靶向关键节点（如Smad3磷酸化或NOX4活性）的精准干预策略。多组学分析和工程化类器官模型将为破解这一复杂网络提供新工具。

作者团队来自南华大学衡阳医学院生物化学与分子生物学系，研究获国家自然科学基金（81711530050）和湖南省教育厅（20A418）资助。全文无利益冲突声明。