Harmine通过靶向DYRK1A抑制KRASG12D/MAPK通路超活化：胰腺癌治疗新策略

（编辑推荐）本研究首次揭示天然化合物Harmine（HM）通过靶向双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）抑制KRASG12D-GTP水平，阻断RAS/MAPK通路过度激活。通过荧光共定位、双分子荧光互补（Bi-FC）和免疫共沉淀（Co-IP）证实DYRK1A与KRASG12D的直接互作，并在秀丽隐杆线虫（C. elegans）模型中验证其治疗潜力，为KRASG12D突变型胰腺癌提供突破性治疗靶点。

　　

Highlight

研究发现亮点：HM通过靶向DYRK1A激酶抑制KRAS^G12D驱动的胰腺癌恶性表型。在KRAS^G12D突变型线虫模型中，HM显著抑制多阴门（Muv）表型，且该效应依赖于mbk-1（DYRK1A同源基因）功能。

Materials

实验材料：HM从骆驼蓬（P. harmala）种子中分离，DYRK1A抑制剂AnnH31购自商业渠道。使用CCK-8法检测细胞活力，通过CRISPR-Cas9构建KRAS^{WT/G12D/G12V/G13D}突变线虫模型。

Discussion

机制讨论：不同于直接靶向KRAS^G12D的抑制剂（如MRTX1133），HM通过抑制DYRK1A磷酸激酶活性阻断KRAS^G12D/MAPK信号轴。RNA测序显示HM下调RAS相关通路基因表达，并可能通过抑制自噬增强抗肿瘤效果。线虫实验证实DYRK1A失活可逆转KRAS^G12D诱导的Muv表型。

Funding sources

基金支持：本研究获北京市自然科学基金资助（编号7232283）。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献：刘岑（论文撰写/实验验证）；齐金钗等（实验实施）；刘永刚/丁梅（论文指导）。

Declaration of competing interest

利益声明：作者声明无利益冲突。