5-HT2a受体通过调控AHR通路促进肺动脉高压的机制研究

本研究通过CRISPR/Cas9技术构建Htr2a基因敲除大鼠模型，结合MCT和SU5416/低氧两种肺动脉高压（PAH）模型，首次揭示5-羟色胺2A受体（5-HT2aR）缺失可通过抑制芳烃受体（AHR）信号通路关键基因（Cyp1a1/Cyp1b1/Ahrr）表达，显著改善PAH的血流动力学异常、右心室肥厚及肺血管重塑，为靶向5-HT2aR的PAH治疗提供新策略。

　　

Highlight

5-HT_2aR通过调控AHR通路参与肺动脉高压发生

实验动物

研究采用CRISPR/Cas9技术在SD大鼠品系上构建Htr2a基因敲除（Htr2a^?/?）模型，所有动物饲养于恒温环境（18-21℃），光照周期12小时。

Htr2a敲除减轻野百合碱诱导的血流动力学改变和右心室肥厚

通过同源重组在Htr2a基因第1外显子插入2A-Cre-polyA表达框（图1A），Western blot证实敲除大鼠肺组织中5-HT_2aR蛋白完全缺失。在60 mg/kg野百合碱（MCT）诱导的PAH模型中，Htr2a敲除显著降低右心室收缩压（RVSP）和右心室肥大指数（RVHI），并改善远端肺小动脉中膜增厚及肌化现象。

讨论

本研究首次在MCT和SU5416/低氧（SU/Hx）两种经典PAH模型中证实，5-HT_2aR缺失通过下调AHR通路关键基因Cyp1a1、Cyp1b1和Ahrr的表达，从而缓解肺动脉高压进程。转录组分析显示这些基因的表达变化与疾病表型高度相关，提示5-HT_2aR可能成为PAH治疗的潜在新靶点。

作者贡献声明

王晓轩：研究设计、实验操作、数据分析和论文撰写；胡慧媛等参与动物实验；郭壮杰负责生物信息学分析；孙立宏等指导课题方向。

利益冲突声明

作者声明无任何可能影响研究结果的财务或个人利益冲突。

致谢

感谢国家科技重大专项（2024ZD0528700）、国家自然科学基金优秀青年项目（82270062）等对本研究的资助。