谷氨酰胺酶抑制剂通过调控VEGF信号通路逆转酪氨酸激酶抑制剂耐药肾细胞癌的机制研究

针对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药肾细胞癌(RCC)的治疗困境，日本东北医科药科大学团队揭示了谷氨酰胺代谢通路的关键作用。研究发现谷氨酰胺酶抑制剂(GLSi)通过下调VEGFR2表达、激活PTEN，显著抑制耐药肿瘤增殖、迁移和血管生成，为克服TKIs耐药提供了新策略。

　　

肾细胞癌(RCC)是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤，晚期患者主要依赖酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗。然而，药物耐药性成为临床最大挑战——就像给肿瘤装上了"防弹衣"，使得原本有效的药物逐渐失效。更棘手的是，不同TKIs（如舒尼替尼Sunitinib和卡博替尼Cabozantinib）的耐药机制存在差异，但传统研究多聚焦于单一药物耐药。日本东北医科药科大学的Kento Morozumi团队独辟蹊径，从肿瘤代谢的独特视角切入，发现谷氨酰胺代谢通路可能是破解耐药困局的"万能钥匙"。

研究人员首先构建了舒尼替尼(Su)和卡博替尼(Cabo)双重耐药细胞模型，采用LC-MS/MS代谢组学分析发现：耐药细胞普遍存在谷氨酰胺代谢亢进，但Su耐药细胞更依赖谷氨酰胺分解，而Cabo耐药细胞则偏向三羧酸循环(TCA cycle)激活。这种差异恰似肿瘤细胞的"代谢指纹"，为精准干预提供靶点。通过谷氨酰胺酶抑制剂(GLSi)处理，团队观察到耐药细胞的"盔甲"被击穿——增殖能力下降35-77%，迁移侵袭被抑制47-91%。更令人振奋的是，动物实验中GLSi联合Cabo使耐药肿瘤缩小75%，且未出现明显毒性，这种"减毒增效"的特性极具临床转化价值。

研究关键技术包括：1) 通过逐步剂量递增法建立TKIs耐药细胞系；2) 采用WST-8法测定IC₅₀和药物协同效应；3) 基于LC-MS/MS的代谢物定量分析；4) 裸鼠异种移植模型评估体内疗效；5) qRT-PCR和Western blot解析VEGFR2/PI3K/PTEN信号轴。

研究结果揭示：1) 耐药机制方面，所有TKIs耐药细胞均显示ASCT2（谷氨酰胺转运蛋白）和谷氨酰胺酶高表达，伴随谷氨酸、2-羟基戊二酸(2-HG)堆积；2) 代谢重编程特征显示，Su耐药细胞谷氨酰胺代谢更活跃，而Cabo耐药细胞TCA循环代谢物（琥珀酸、苹果酸等）增加更显著；3) 干预效果证实，3μM GLSi能显著降低耐药细胞VEGFR2表达，通过激活PTEN抑制PI3K/AKT/HIF1α信号；4) 体内实验显示GLSi+Cabo组肿瘤血管标记CD31表达减少，证明其抗血管生成作用。

这项发表于《Biomedicine》的研究创新性提出：调控谷氨酰胺代谢可重塑TKIs敏感性，其机制不同于直接靶向VEGFR的传统策略。特别值得注意的是，GLSi仅在耐药细胞中显效，对敏感细胞影响有限，这种"智能靶向"特性可最大限度减少副作用。讨论部分指出，该发现解释了此前临床试验矛盾结果——Cantata试验中GLSi对未筛选耐药人群效果有限，而针对多线治疗后的患者则显现协同效应。研究不仅为晚期RCC的序贯治疗提供新方案，更开创了"代谢干预联合靶向治疗"的新范式，未来或可拓展至肝癌、胰腺癌等同样依赖谷氨酰胺代谢的恶性肿瘤治疗中。