靶向MKK3/c-Myc相互作用克服EGFR突变肺癌奥希替尼获得性耐药的研究

本研究揭示了奥希替尼（osimertinib）通过破坏MKK3/c-Myc蛋白互作诱导c-Myc降解的关键机制，并提出小分子抑制剂SGI-1027联合奥希替尼可协同抑制耐药性EGFR突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）的生长，为克服第三代EGFR-TKI获得性耐药提供了新策略。

　　

Highlight

靶向MKK3/c-Myc互作以克服EGFR突变肺癌中奥希替尼获得性耐药

Chemical and Reagents

实验所用化合物SGI-1027、SB203580等购自MedChemExpress；抗体包括p38 MAPK（#8690）、磷酸化p38 MAPK（Thr¹⁸⁰/Tyr¹⁸²；#4511）、c-Myc（#9402）等，均来自Cell Signaling Technology公司。

SGI-1027抑制MKK3/c-Myc互作并通过促进降解降低c-Myc水平

在奥希替尼耐药细胞系PC-9/AR和HCC827/AR中，SGI-1027以浓度依赖性方式（0.5-2 μM）显著降低c-Myc蛋白水平。免疫共沉淀（Co-IP）证实该化合物直接破坏MKK3与c-Myc的结合，并加速c-Myc经泛素-蛋白酶体途径降解。

Discussion

本研究首次阐明奥希替尼通过干扰MKK3/c-Myc互作诱导c-Myc降解的分子机制（图7G），而耐药细胞中该互作增强导致c-Myc稳定化。SGI-1027与奥希替尼联用展现出协同抗肿瘤效应，为攻克EGFR-TKI耐药提供了创新性靶向策略。

Disclosure of potential conflicts of interest

通讯作者SSR声明担任阿斯利康、默克等公司顾问，其余作者无利益冲突。

CRediT authorship contribution statement

主要贡献：Andrey A Ivanov负责课题设计与经费获取；Shi-Yong Sun主导论文撰写与实验设计；Haian Fu提供资源支持；Suresh S Ramalingam参与临床转化指导。

Data availability

本研究所有数据均已公开于论文中。

Declaration of Competing Interest

作者声明无其他潜在竞争利益。

Acknowledgements

感谢Anthea Hammond博士的文稿润色，研究受NIH/NCI多项基金（CA223220、CA284386等）资助。