米氮平重塑肝脏免疫微环境在早期肿瘤转化中的作用：来自二乙基亚硝胺诱导大鼠模型的证据

本研究首次揭示抗抑郁药米氮平（MTZPN）通过多机制协同作用预防二乙基亚硝胺（DENA）诱导的肝癌前病变：显著提升CD4+/CD8+ T细胞浸润，激活Th1/Th17细胞因子（IFN-γ/IL-17）并抑制IL-10/TGF-β，同时调控STAT3/ERK信号通路，为炎症驱动型肝癌的化学预防提供新策略。

　　

Highlight

本研究首次全面评估米氮平（MTZPN）在肝癌早期阶段的化学预防潜力。通过二乙基亚硝胺（DENA）诱导的大鼠模型，我们发现MTZPN通过多层机制显著抑制癌前病变：包括重建免疫监视系统、重启凋亡通路（Bax/caspase-3/p53）、抑制致癌STAT3/ERK1/2信号传导，以及缓解氧化应激。MTZPN通过增强CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润，上调Th1/Th17细胞因子（IFN-γ/IL-2/IL-12/IL-17）和趋化因子CXCL10，同时抑制免疫抑制介质（IL-10/TGF-β/sCD163），成功重塑肝脏免疫微环境。

Discussion

本研究发现MTZPN在DENA诱导的早期肝脏肿瘤转化模型中展现出强大的免疫调节和抗肿瘤效应。通过组织病理学、免疫组化、分子分析和系统生物学等多维度验证，我们证实MTZPN不仅能减轻肝细胞损伤，还能逆转免疫功能障碍，将肝脏微环境从促肿瘤状态转向抗肿瘤状态。特别值得注意的是，MTZPN促进巨噬细胞（CD68）向M1样表型极化（iNOS表达增加），同时抑制促增殖（Ki67/Cyclin D1）和血管生成标志物（VEGF/MMP-2）。相关性分析表明，免疫激活标志物与癌前病变负担呈显著负相关。

Conclusion

这项开创性研究证实，已获FDA批准的抗抑郁药MTZPN可通过多靶点作用预防肝癌发生：包括重编程免疫微环境、恢复凋亡平衡、阻断致癌信号通路等。其独特之处在于同时激活抗肿瘤免疫（如CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞）并抑制免疫抑制网络，为炎症相关肝癌的预防性治疗提供了极具转化前景的新方案。