小鼠原发性干燥综合征模型中泪腺与唾液腺趋化因子谱差异揭示CXCL4-CXCR3轴在Th1细胞募集中的关键作用

推荐：本研究针对原发性干燥综合征(pSjD)中泪腺(LG)和唾液腺(SG)免疫病理差异机制不明的问题，通过小鼠模型发现LG中CXCL4特异性高表达，其通过CXCR3+ Th1细胞迁移驱动早期自身免疫炎症，为靶向治疗干眼症提供新策略。

　　

眼睛干涩难忍、口腔干燥如沙，这可能是原发性干燥综合征(pSjD)在作祟。这种自身免疫疾病专门攻击泪腺(LG)和唾液腺(SG)，但奇怪的是，有些患者只有干眼症状，有些则仅有口干表现。这种器官特异性损伤的谜团，一直困扰着医学界。更令人困惑的是，在疾病早期，泪腺往往比唾液腺更早出现淋巴细胞浸润，这背后究竟隐藏着怎样的分子机制？

为了解开这个谜题，日本德岛大学的Ruka Nagao和Naozumi Ishimaru团队将目光投向了趋化因子——这些免疫系统的"化学GPS"能精准引导淋巴细胞到达炎症部位。研究人员通过pSjD小鼠模型，首次揭示了泪腺中独特的CXCL4-CXCR3信号轴，像磁铁般吸引着特定类型的免疫细胞，这或许就是泪腺更早"沦陷"的关键所在。该成果发表在《Cytokine》杂志，为开发靶向治疗带来新曙光。

研究采用胸腺切除的NFS/sld小鼠建立pSjD模型，通过qRT-PCR筛选18种T细胞迁移相关趋化因子，结合原位杂交定位CXCL4表达细胞，流式细胞术分析CXCR3⁺CD4⁺ T细胞表型，并利用Transwell实验验证CXCL4的趋化功能。

病理差异揭示泪腺更早受累

组织学分析显示，pSjD小鼠4周龄时泪腺淋巴细胞浸润发生率显著高于唾液腺，说明泪腺是更早的自身免疫攻击靶点。这种时间差异暗示两腺体可能存在不同的免疫调控机制。

趋化因子筛选举报CXCL4脱颖而出

在18种候选趋化因子中，CXCL4（血小板因子4）在泪腺的表达量是唾液腺的3倍以上，且这种差异在健康小鼠中就已存在。原位杂交发现，泪腺中F4/80⁺巨噬细胞是CXCL4的主要生产者，pSjD小鼠中还发现少量导管上皮细胞也能分泌CXCL4。

CXCR3⁺ Th1细胞蓄势待发

流式分析显示pSjD小鼠脾脏和颈淋巴结中CXCR3⁺CD4⁺ T细胞显著增加，且这类细胞高表达Th1关键转录因子T-bet。特别值得注意的是，效应T细胞中的CXCR3表达水平最高，调节性T细胞(Treg)次之，揭示出Th1细胞可能是CXCL4的主要响应者。

CXCL4高效招募致病T细胞

Transwell实验证实，重组小鼠CXCL4能显著促进CD4⁺ T细胞迁移，且pSjD来源的T细胞对CXCL4的反应性更强，迁移效率比对照组高出近一倍，完美解释了为何这类细胞更易浸润泪腺。

这项研究首次绘制了pSjD中泪腺与唾液腺的趋化因子差异图谱，发现巨噬细胞分泌的CXCL4通过"引诱"CXCR3⁺ Th1细胞，在泪腺构建了独特的炎症微环境。这不仅解释了为何泪腺更早受累，更揭示了器官特异性自身免疫的调控机制。

从临床角度看，针对CXCL4-CXCR3轴的干预策略，如开发CXCL4中和抗体或CXCR3拮抗剂，可能成为治疗pSjD相关干眼症的新选择。而检测泪液中CXCL4水平，或许能为疾病诊断提供新的生物标志物。这项研究为理解多器官自身免疫疾病的靶向性机制树立了新范式，未来或可推广到其他类似疾病的研究中。