STAT3单倍剂量不足导致常染色体显性高IgE综合征的机制研究及其在小鼠模型中的验证

本研究针对STAT3单倍剂量不足(HI)是否导致常染色体显性高IgE综合征(AD-HIES)这一争议性问题，通过发现STAT3 Y657*无义突变导致mRNA衰变和蛋白不稳定性，并构建Stat3+/?小鼠模型，证实STAT3 HI可引发血清IgE升高、TH17细胞分化减少及皮肤金黄色葡萄球菌感染易感性增加，为AD-HIES的发病机制提供了新见解，对基因治疗策略具有重要指导意义。

　　

在免疫学领域，常染色体显性高IgE综合征(AD-HIES)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其特征包括反复皮肤和肺部感染、极高水平的血清IgE以及骨骼和结缔组织异常。长期以来，STAT3(信号转导和转录激活因子3)的显性负(DN)突变被认为是AD-HIES的主要病因，但关于STAT3单倍剂量不足(HI)是否会导致该疾病一直存在争议。这项发表在《SCIENCE ADVANCES》上的研究为解决这一关键科学问题提供了重要证据。

研究人员首先在一个AD-HIES家系中发现了一个位于STAT3 SH2结构域的杂合无义突变(Y657*)，该突变导致突变mRNA通过无义介导的衰变(NMD)途径降解，且突变蛋白极不稳定。为阐明其致病机制，研究团队构建了Stat3^+/?小鼠模型，通过Western blot、流式细胞术、ELISA、细胞培养分化实验和皮肤感染模型等多种技术方法，系统研究了STAT3 HI对免疫系统的影响。

研究结果显示，携带Y657*突变的患者EBV转化B细胞中STAT3蛋白水平降低约50%，且该突变不影响野生型STAT3的功能，表明其通过HI而非DN机制致病。在Stat3^+/?小鼠中观察到：

1. 1.

   血清IgE水平显著升高，且IL-21刺激下IgE⁺浆细胞分化增加；

2. 2.

   幼稚CD4⁺ T细胞向T_H17细胞的分化能力降低；

3. 3.

   皮肤金黄色葡萄球菌感染后细菌清除能力下降，伴随局部多形核白细胞浸润减少和淋巴结IL-17A产生细胞减少。

这些发现首次在体内证实STAT3 HI足以导致AD-HIES特征性表型。研究还分析了其他可能导致HI的STAT3突变(如ΔEx13和ΔEx14)，发现不同突变对蛋白稳定性的影响存在差异，这可能是患者临床表现异质性的分子基础。

该研究的结论挑战了"STAT3突变仅通过DN效应致病"的传统观点，确立了HI作为AD-HIES的新发病机制。这一发现具有重要的临床意义：首先，拓展了对AD-HIES遗传诊断的认识，提示需要关注可能导致HI的STAT3突变类型；其次，为开发精准治疗策略提供了理论依据，特别是针对基因治疗中基因剂量效应的考量；最后，研究建立的小鼠模型为深入探索STAT3相关免疫调控机制提供了有力工具。这些成果不仅深化了对STAT3生物学功能的理解，也为相关免疫缺陷病的诊疗开辟了新思路。