孟德尔随机化研究揭示血脂与冠心病关联：研究设计与假设的权衡分析

来自百万退伍军人计划的研究人员针对孟德尔随机化(MR)研究中设计与假设的差异问题，通过分析血脂（LDL-C和HDL-C）与冠心病(CAD)的关联展开实证研究。结果显示：LDL-C每增加39 mg/dL的10年CAD比值比(OR)为1.50-2.23（单样本）或1.13-1.30（双样本），HDL-C每增加15.8 mg/dL的OR为0.76-0.93，证实研究设计显著影响MR估计值。该研究为优化MR方法学提供了重要依据。

　　

这项开创性研究将孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)比作"天然随机试验"，但指出当前多数MR研究存在设计偏差。科研团队利用百万退伍军人计划(Million Veteran Program)数据，精妙设计了一项针对欧洲裔无冠心病史人群的队列研究，重点考察低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)对冠心病(CAD)的因果影响。

研究显示，当LDL-C水平每升高39 mg/dL时，单样本MR估计的10年CAD风险比值比(OR)介于1.50(95%CI:1.34-1.68)到2.23(95%CI:1.93-2.59)之间；而采用双样本设计时，OR值则降至1.13-1.30区间。对于HDL-C水平每升高15.8 mg/dL的情况，风险估计值在单样本分析中为0.76(95%CI:0.68-0.86)，双样本分析则波动至0.93(95%CI:0.65-1.34)。

值得注意的是，研究特别强调既存疾病状态(prevalent outcomes)的纳入会显著影响MR估计的准确性。这些发现犹如一面镜子，清晰映照出不同研究设计选择对MR结果产生的戏剧性影响。基于此，研究者强烈建议未来MR研究应当系统评估不同设计决策对结果的敏感性，这一方法论启示为心血管疾病因果推断研究树立了新的标准。