槲皮素通过靶向甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶（GART）缓解乙醇诱导的肝细胞衰老的机制研究

【编辑推荐】本研究通过多组学分析揭示槲皮素（Quercetin）通过调控嘌呤代谢关键酶GART，抑制中间产物AICAR积累，从而缓解乙醇诱导的肝细胞衰老（SA-β-gal+/p53/p21/p16），为酒精性肝病（ALD）治疗提供新靶点。

　　

Highlight

本研究首次揭示槲皮素通过靶向甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶（Glycinamide ribonucleotide transformylase, GART）调控嘌呤代谢，抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷（AICAR）介导的肝细胞衰老，为酒精性肝病（ALD）治疗提供新机制。

Discussion

我们的多组学整合分析表明，槲皮素通过靶向嘌呤代谢通路关键节点——GART酶，阻断AICAR积累，从而显著抑制乙醇诱导的肝细胞衰老（表现为SA-β-gal⁺细胞减少及衰老标志物p53/p21/p16下调）。这一发现不仅拓展了槲皮素已知的抗炎和自噬调节功能，更首次建立了GART-AICAR-衰老轴在ALD中的作用。

嘌呤代谢作为整合氧化还原平衡、DNA修复和细胞周期调控的核心枢纽，其紊乱会直接导致肝细胞G1/S期阻滞（即衰老）。值得注意的是，AICAR（VIP=4.237, P<0.05）作为嘌呤合成中间体，在槲皮素干预后成为最显著变化的代谢物。实验证实，外源补充AICAR会完全抵消槲皮素的抗衰老效果，而GART过表达则直接阻断槲皮素对衰老的抑制作用。

Limitations and future directions

需注意两点局限：1）尽管Compound C实验提示AMPK未参与该过程，但这一结果与生化背景存在矛盾，需进一步验证；2）GART在体内调控衰老的作用仍需更多动物实验支持。

Conclusion

槲皮素通过特异性结合GART并干扰其功能，阻断AICAR介导的衰老通路，为开发靶向嘌呤代谢的ALD治疗策略奠定理论基础。