白藜芦醇类似物Piceatannol通过激活Nrf2/GPX4通路缓解酒精性肝损伤中的氧化应激与铁死亡

本研究揭示了天然多酚Piceatannol（PIC）通过靶向Keap1-Nrf2（核因子E2相关因子2）轴，激活HO-1（血红素加氧酶-1）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）通路，显著改善酒精性肝病（ALD）模型中的氧化应激、铁死亡（ferroptosis）及炎症反应，为开发靶向Nrf2通路的ALD治疗策略提供了新依据。

　　

Highlight

酒精性肝病（ALD）的病理进程中，铁死亡（ferroptosis）与氧化应激是关键驱动因素。本研究首次证实天然化合物Piceatannol（PIC）通过调控Nrf2（核因子E2相关因子2）/GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）轴，在体内外模型中显著缓解酒精诱导的肝损伤。

PIC改善ALD小鼠肝功能

如图1A所示，PIC的化学结构类似于白藜芦醇。在6周乙醇诱导的ALD模型中，PIC治疗组（5或10 mg/kg）显著降低血清ALT/AST水平（图1D），减轻肝脏脂肪变性（图1E）和炎性浸润。透射电镜观察到PIC能逆转乙醇诱导的线粒体萎缩和膜破裂（图1F），提示其对细胞器损伤的保护作用。

机制解析：Nrf2驱动的抗氧化防御

PIC通过破坏Keap1（Kelch样ECH关联蛋白1）-Nrf2相互作用，抑制Nrf2泛素化降解（图2B），促进其核转位激活下游HO-1通路（图2C）。当使用Nrf2抑制剂ML385时，PIC对铁死亡的保护效应被完全抵消（图2D），证实其作用依赖于Nrf2。

对抗铁死亡的双重屏障

在乙醇处理的肝细胞中，PIC通过：1）上调GPX4维持谷胱甘肽（GSH）库，清除脂质过氧化物（图3A）；2）抑制铁调节蛋白IRP2（图3B），减少游离铁积累导致的芬顿反应。这种双重机制使PIC成为目前少数能同时靶向氧化应激和铁死亡的天然化合物。

Conclusion

本研究不仅揭示了PIC通过Keap1-Nrf2-GPX4轴缓解ALD的新机制，更为开发靶向铁死亡的肝病治疗策略提供了理论支撑。PIC的多靶点特性使其在对抗酒精性肝损伤中具有独特优势。