综述：利用靶向降解细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶进行癌症治疗的研究

这篇综述聚焦于细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）在癌症治疗中的靶向降解策略，系统阐述了其作为细胞周期核心调控因子的功能异常与肿瘤发生的关系，并详细分析了基于蛋白酶体依赖的降解技术（如PROTAC、HSP90分子胶等）的机制与应用前景，为CDK通路靶向治疗提供了重要参考。

　　

Abstract

癌症的本质特征是细胞异常增殖。作为细胞周期精密调控的核心元件，细胞周期蛋白（Cyclins）及其搭档细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）通过协调DNA复制转录、RNA剪接和蛋白质合成等过程，成为抗癌药物开发的关键靶点。CDK通路失调在人类癌症发生发展中普遍存在，其中CDK4/6抑制剂已展现出显著临床疗效，进一步推动了靶向CDK治疗策略的探索热潮。

细胞周期调控与癌症的分子纽带

Cyclin-CDK复合物如同细胞周期引擎的"油门踏板"，不同亚型（如Cyclin D-CDK4/6、Cyclin E-CDK2）在细胞周期检查点中发挥特异性作用。当这些调控元件因基因突变或表观遗传改变而失控时，会导致细胞增殖屏障失效——这正是90%以上恶性肿瘤的共同特征。值得注意的是，CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）通过阻断G₁/S期转换，已在HR+/HER2-乳腺癌治疗中取得突破，验证了靶向该通路的可行性。

靶向降解技术的革新浪潮

与传统抑制剂相比，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术通过募集E3泛素连接酶给目标蛋白"贴上死亡标签"，实现更彻底的靶点清除。以CDK2/4/6为靶点的PROTAC分子如BSJ-03-123，能同时诱导Cyclin D降解，展现"一石二鸟"效应。而分子胶类降解剂（如CR8）则通过重塑CDK12-CRL4^CRBN相互作用触发降解，这种"变形金刚"式机制为不可成药靶点提供了新思路。

降解剂设计的黄金法则

分析现有CDK降解剂的结构-活性关系发现：

1. 1.

   疏水标签（HyT）策略中，tert-丁基苯基模块的疏水性直接影响CDK9降解效率

2. 2.

   HSP90介导的降解系统对CDK6表现出纳摩尔级活性

3. 3.

   优化连接子长度可平衡PROTAC分子的细胞渗透性与靶标结合力

挑战与未来方向

尽管CDK降解剂在血液肿瘤和实体瘤模型中显示出克服耐药性的潜力，但组织选择性差和E3连接酶表达异质性仍是临床转化的主要障碍。新一代双功能降解剂通过整合CDK亚型选择性和组织特异性启动子，或将成为突破方向。正如研究者所言："我们不是在抑制靶标，而是在消灭它——这是靶向治疗范式的根本转变。"

结语

从传统抑制剂到降解技术，靶向Cyclin-CDK网络的抗癌策略正经历革命性进化。随着冷冻电镜和AI预测技术的进步，精准设计降解剂将加速实现"定时定点清除"癌蛋白的终极目标，为癌症治疗开启全新维度。